RTS,S/AS01E 疟疾疫苗在加纳、肯尼亚和马拉维的安全性评估：一项大规模真实世界研究

为解决RTS,S/AS01E 疟疾疫苗在III期临床试验中出现的脑膜炎、脑型疟疾及性别特异性死亡率等潜在安全信号问题，GSK主导的EPI-MAL-003研究通过集群随机设计，在加纳、肯尼亚和马拉维对44,912名儿童进行前瞻性队列监测。结果显示疫苗接种未增加上述风险，且全因死亡率降低8%，为疫苗在疟疾流行区的广泛应用提供了关键安全证据。

　　

疟疾仍是全球重大公共卫生挑战，2023年全球约2.63亿病例中，94%集中在非洲，其中76%死亡病例为5岁以下儿童。尽管蚊帐、杀虫剂和化学预防等措施已广泛应用，但媒介抗药性和寄生虫耐药性威胁持续存在。RTS,S/AS01_E
作为首个WHO推荐的疟疾疫苗，在III期临床试验中显示出51%的短期保护效力，但曾报告脑膜炎、脑型疟疾病例增加及女孩死亡率升高的信号。为验证这些信号是否真实存在，GSK联合加纳、肯尼亚和马拉维的研究团队开展了EPI-MAL-003研究，成果发表于《The Lancet Global Health》。

研究采用前瞻性队列事件监测和医院主动监测相结合的方法，在三国实施疟疾疫苗规划（MVIP）的集群随机框架下，对44,912名18月龄以下儿童进行为期1年的随访。关键技术包括：1）基于集群的暴露/非暴露分组设计；2）标准化不良事件特殊关注（AESI）监测流程；3）通过家庭访视和医疗记录双重确认终点事件；4）使用INDEPTH标准化尸检问卷进行死因判定。

【研究结果】
安全性终点：疫苗接种组与未接种组的病因确诊脑膜炎发生率均为4例/10万人年（IRR 0.96，p=0.98）。脑型疟疾发生率无统计学差异（IRR 1.43，p=0.70）。

死亡率分析：疫苗接种使全因死亡率降低8%（IRR 0.92），且无性别差异（女孩IRR 0.95，男孩IRR 0.89），消除了III期试验中观察到的性别不平衡。

特殊不良事件：6例疫苗接种后2周内发生的全身性强直阵挛发作均伴发感染性疾病，无接种后3天内发作病例。

疫苗覆盖率：首三剂接种率达84.9%，显著高于前期试点数据，证实疫苗可成功整合入国家免疫规划。

讨论与意义
这项迄今最大规模的疟疾疫苗真实世界研究证实，RTS,S/AS01_E
在常规接种环境下未重现III期试验的安全信号。尤其重要的是，研究观察到疫苗接种与死亡率下降的关联，这可能源于疫苗对隐性疟疾感染的预防作用。研究者MOn和VH领导的团队特别指出，医院监测中贫血和肺炎住院率的短暂升高更可能与医疗寻求行为改变有关，而非疫苗本身效应。

该研究为WHO扩大疫苗使用的决策提供了关键证据链：1）采用与III期试验不同的监测设计仍得出一致结论，增强结果可信度；2）证实疫苗在非洲常规医疗条件下的可行性；3）提示疫苗可能通过减少疟疾间接降低儿童死亡率。尽管COVID-19疫情对随访造成挑战，但通过电话访视等创新方法保障了数据完整性。未来需继续监测第四剂接种后的长期效果，但现有数据已充分支持RTS,S/AS01_E
在疟疾流行区的持续推广。