综述：不可切除或转移性放射性碘难治性甲状腺癌的再分化治疗：国际甲状腺肿瘤学组声明

这篇综述系统探讨了放射性碘难治性（RAIR）甲状腺癌的再分化治疗策略，重点阐述了丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制剂（如BRAFV600E 抑制剂达拉非尼、MEK抑制剂曲美替尼）联合高活性131 I的临床应用。通过分析前瞻性试验数据，文章指出再分化治疗可恢复33%-95%患者的碘摄取能力，并实现11%-80%的肿瘤应答率，但需进一步随机研究验证其长期疗效。

　　

摘要

放射性碘难治性甲状腺癌的治疗迎来突破性进展——再分化疗法通过短期MAPK抑制剂预处理恢复肿瘤的¹³¹
I摄取能力，为原本失去治疗机会的患者带来新希望。

引言

约三分之二转移性甲状腺癌患者因细胞去分化导致碘代谢相关蛋白（如SLC5A5/NIS）表达缺失，发展为RAIR状态。MAPK通路异常激活（由BRAF^V600E
、RAS等驱动突变引起）是主要机制。历史上维甲酸、锂剂等尝试收效甚微，直至2013年MEK抑制剂司美替尼首次实现60%患者碘摄取恢复，开启治疗新纪元。

试验设计差异与疗效影响

前瞻性试验多采用统一框架：rhTSH刺激下进行诊断性碘显像→MAPK抑制剂短期治疗→二次显像评估→阳性者接受高活性¹³¹
I治疗。关键变量包括：

• 入组标准：各研究对RAIR定义不一，部分要求RECIST进展或FDG-PET SUV_max
  ≥5
• 药物选择：BRAF^V600E
  突变首选达拉非尼+曲美替尼，RAS突变用MEK单药
• 疗效评估：碘摄取恢复标准从视觉判读到¹²⁴
  I-PET定量（要求病灶吸收剂量>20Gy）

放射性碘治疗挑战

rhTSH刺激下固定剂量（150mCi）或个体化剂量（基于¹²⁴
I-PET计算）各有利弊。值得注意的是，MAPK抑制剂虽提升碘摄取浓度（最高达175倍），但对滞留时间无显著影响。骨转移灶需>85Gy吸收剂量才可能应答，凸显剂量优化的重要性。

临床应答与生物标志物

• BRAF^V600E
  肿瘤：达拉非尼+曲美替尼组6个月应答率38%（MERAIODE研究），显著高于单药
• RAS突变肿瘤：司美替尼组80%患者显像改善，但曲美替尼单药仅20%应答
• 预测因子：基线Tg>66ng/mL、FDG低摄取（SUV_max
  <10）患者更易再分化成功
• 耐药机制：SWI/SNF复合体突变导致染色质重塑障碍

特殊基因型探索

RET/PTC融合患者经塞尔帕替尼治疗后出现戏剧性碘摄取恢复，而NTRK融合者对拉罗替尼反应存在异质性。这些发现推动多项靶向再分化临床试验（如NCT05668962）。

未来方向

当前证据等级仍有限，亟需解决：

1. MAPK抑制剂与¹³¹
   I的协同作用机制
2. 最佳治疗持续时间（现有方案4-6周）
3. 生物标志物指导的患者分层
4. 预防间变性转化的风险管控

结论

再分化疗法为RAIR甲状腺癌提供了延缓系统治疗的新选择，但其应用需严格评估肿瘤分子特征与临床进展风险。未来需通过随机对照试验明确其对生存期的实际影响。