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这篇综述系统阐述了黏着斑蛋白（FA proteins）在肥胖相关代谢综合征中的调控机制，重点探讨了整合素（integrins）、黏着斑激酶（FAK）、Kindlin和整合素连接激酶（ILK）等关键分子通过细胞-基质互作和机械信号转导（mechanotransduction）影响脂肪功能、胰岛素抵抗及心血管疾病的分子通路，为靶向治疗提供了新视角。
黏着斑蛋白在肥胖相关代谢综合征中的作用
引言
肥胖已成为全球公共卫生危机，43%的成年人和3.4亿青少年面临超重问题。肥胖不仅是独立疾病，更与2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝（NAFLD）等密切相关。近年研究发现，黏着斑蛋白（Focal Adhesion proteins, FAPs）作为整合素依赖的黏附复合体，通过调控细胞外基质（ECM）互作和机械信号转导，在代谢紊乱中发挥核心作用。
黏着斑蛋白的结构与功能
黏着斑蛋白由三层功能模块组成：
- 整合素层：α/β异源二聚体介导ECM感知，其中β亚基胞内段含有保守的NXXY/F和T/S基序，与talin、kindlin结合后触发"由内向外"激活。
- 信号层：FAK通过自磷酸化招募Src形成复合体，ILK则与PINCH/Parvin构成IPP复合物调控PI3K-Akt通路。
- 肌动蛋白调控层：Vinculin桥接talin/paxillin与肌动蛋白丝，VASP/zyxin促进FA边缘的肌动蛋白聚合。
关键通路包括：
- FAK-Src轴：调控细胞迁移和存活
- PI3K-Akt：影响代谢稳态
- Rho GTP酶：平衡收缩（RhoA）与迁移（Rac1）
黏着斑蛋白与肥胖相关疾病
脂肪组织功能障碍
- 整合素β1缺失抑制脂肪肥大但不影响胰岛素敏感性
- Kindlin-2敲除导致脂肪萎缩和糖尿病，其通过WNT/β-catenin和mTOR通路调控脂肪生成
- FAK缺失通过激活p53加速脂肪细胞凋亡，而ILK敲除改善高脂饮食（HFD）下的胰岛素抵抗
糖尿病机制
- 肌肉特异性整合素β1缺失抑制Akt磷酸化，导致全身胰岛素抵抗
- 肝细胞ILK缺失通过增强线粒体葡萄糖氧化改善胰岛素敏感性
肝病进展
- 成纤维细胞αV整合素缺失减轻Th17驱动的肝纤维化
- Kindlin-2过表达通过Foxo1-Skp2轴促进NAFLD进展
- FAK抑制剂可恢复肝窦内皮细胞窗孔结构
心血管病变
- 整合素αVβ6促进心肌纤维化，与心律失常性心肌病（ACM）相关
- 心肌细胞ILK缺失延缓心脏衰老，而FLNC突变导致肌节结构破坏
衰老关联
老年组织中FA蛋白功能衰退表现为：
- 线粒体碎片化（HSF1/YME1L1通路失调）
- 小胶质细胞迁移障碍（talin/PFN1下调）
- 骨骼肌再生受损（FAK-NF-κB轴异常）
临床转化前景
多项人类研究证实：
- 动脉粥样硬化斑块中talin-1表达与病变稳定性负相关
- NAFLD患者肝组织Kindlin-2表达显著升高
- 冠状动脉疾病患者血清vinculin磷酸化水平升高
现有靶向策略包括：
- αIIbβ3抑制剂（如替罗非班）用于血栓治疗
- FAK抑制剂PF573228缓解脂肪组织内质网应激
未解机制
核心问题包括：
- 不同整合素亚型（如α5β1与αVβ3）在脂肪扩张中的时空特异性
- FLNC突变如何干扰心肌机械传感
- HSC中Kindlin-2下游效应分子的精确鉴定
结论
黏着斑蛋白通过整合机械与生化信号，成为代谢综合征治疗的潜在靶点。未来需进一步解析其组织特异性机制，推动从基础研究到临床应用的转化。
