慢性髓系白血病非典型BCR::ABL1转录本亚型的临床特征及酪氨酸激酶抑制剂治疗反应差异研究

本研究针对慢性髓系白血病(CML)中罕见非典型BCR::ABL1转录本（0.3%-4.6%）的临床异质性问题，通过回顾性分析52例患者数据，首次系统揭示e19a2、e1a2等亚型与年龄、性别、血小板水平等临床特征的相关性，并证实其对一代TKI（伊马替尼）的潜在耐药性及二代TKI的挽救价值，为个体化治疗提供循证依据。

　　

慢性髓系白血病(CML)作为首个被靶向药物攻克的恶性肿瘤，其治疗成功典范背后仍存在特殊群体——约2%患者携带非典型BCR::ABL1融合转录本。这些罕见亚型因样本量少、临床数据矛盾，长期面临诊断困惑和治疗选择困境：究竟这些基因结构的细微差异会如何影响疾病表现？是否会导致酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)敏感性改变？这些问题直接关系到精准医疗的实现。

中国医学科学院血液病医院的研究团队通过分析2724例CML大样本队列，聚焦52例携带8种非典型转录本的患者，首次绘制出这类特殊群体的临床-分子图谱。研究发现e19a2亚型患者呈现"三高"特征（高年龄、高女性比例、高血小板），而e1a2亚型同样存在性别偏倚；更重要的是，这两种亚型对一代TKI伊马替尼反应显著劣于典型转录本（1年CCyR率e19a2仅41.2% vs 85.3%，e1a2仅16.7% vs 87.5%），但二代TKI可有效逆转这种耐药性。该成果发表于《Leukemia Research》，为临床识别高危亚型及治疗策略调整提供了分子标志物。

研究采用三大关键技术：1）基于欧洲白血病网络(ELN)标准的治疗反应监测体系，通过骨髓细胞遗传学分析评估CCyR；2）倾向评分匹配法平衡典型与非典型转录本队列的基线特征；3）长期随访追踪无失败生存(FFS)、无进展生存(PFS)等终点指标。

【临床特征】
通过对比1244例典型转录本与34例主要非典型转录本患者发现：e19a2组确诊中位年龄达50岁（典型组45岁），女性占比64.7%（典型组42.3%），血小板中位数达648×10⁹
/L（典型组352×10⁹
/L）；e1a2组女性占比83.3%。而e13a3/e14a3组各项参数与典型组无统计学差异。

【治疗反应】
e19a2和e1a2亚型呈现显著TKI耐药特征：1年CCyR率分别仅为41.2%和16.7%，远低于典型组的85.3%。但二代TKI（如达沙替尼）可使这些患者最终达到与典型组相当的5年总生存率（OS 89.5% vs 91.2%）。

【罕见亚型】
发现e8a2与惰性病程相关（3例均未进展），而e6a2则呈现侵袭性（2例均快速进展），提示不同断裂位点可能根本性改变疾病生物学行为。

这项研究首次系统证实：非典型转录本绝非简单的分子变异，而是定义了一类具有独特临床-分子特征的CML亚群。特别是e19a2和e1a2亚型，其临床特征、治疗反应模式与典型病例存在显著差异，但通过及时转换二代TKI可克服耐药性。该发现具有重要临床指导价值：1）诊断阶段需精确分型识别高危亚群；2）治疗策略应依据转录本亚型动态调整；3）为BCR::ABL1蛋白结构-功能研究提供新线索。研究同时揭示了罕见断裂位点（如e6a2）与疾病侵袭性的潜在关联，为后续机制研究指明方向。