JAK1选择性抑制剂itacitinib单药或联合低剂量ruxolitinib治疗骨髓纤维化的II期临床研究

【编辑推荐】针对骨髓纤维化(MF)患者对JAK1/JAK2抑制剂ruxolitinib存在剂量限制性毒性或疗效不足的问题，本研究探索了JAK1选择性抑制剂itacitinib单用（600 mg QD）或联用低剂量ruxolitinib（≤15 mg/日）的疗效。结果显示：12周时单药组脾脏体积缩小(SVR)达-24.6%，优于联合组的-1.6%；安全性方面未出现预期外信号，为优化MF靶向治疗策略提供了新思路。

　　

骨髓纤维化(MF)是一种以骨髓纤维化、脾肿大和血细胞异常为特征的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，患者常伴有JAK2、CALR或MPL基因突变。尽管JAK1/JAK2抑制剂ruxolitinib能改善症状，但约半数患者因贫血、血小板减少等剂量限制性毒性无法获得持续疗效。更棘手的是，停药后缺乏有效二线方案，而造血干细胞移植仅适用于少数患者。这一临床困境促使Incyte公司探索选择性JAK1抑制剂itacitinib的潜力——通过精准抑制促炎因子相关的JAK1信号，可能规避JAK2抑制导致的血液学毒性。

这项发表在《Leukemia Research》的II期研究纳入23例MF患者，分为联合组（itacitinib 200 mg+ruxolitinib ≤15 mg/日）和单药组（itacitinib 600 mg）。主要采用脾脏体积MRI评估、症状评分量表(MPN-SAF)和CTCAE标准安全性分析。队列A（既往耐受ruxolitinib者）和队列B（既往因毒性/耐药停用ruxolitinib者）分别评估联合与单药疗效。

【研究结果】
• 基线特征：中位年龄71岁，73.9%为中危-1/2患者，队列A(n=13)与B(n=10)基线均衡。
• 主要终点：24周时联合组与单药组SVR分别为+6.9%和-3.0%，但12周数据更显著——单药组SVR(-24.6%)远超联合组(-1.6%)，提示itacitinib单药起效更快。
• 症状缓解：9例联合组和7例单药组患者在12周达到SVR，贫血(34.8%)、腹泻(34.8%)和疲劳(34.8%)是最常见不良事件，≥3级血液学毒性发生率与既往JAK抑制剂报道相当。

【结论与意义】
该研究首次证实：对于ruxolitinib经治患者，JAK1选择性抑制剂itacitinib单药治疗12周即可实现显著脾脏缩小（较基线缩小近1/4），且未出现非预期毒性。这一发现为MF的二线治疗提供了新选择，特别是对JAK2抑制剂不耐受患者。值得注意的是，联合低剂量ruxolitinib未能增强疗效，可能因JAK1选择性抑制已足够阻断致病性细胞因子(如IL-6、TNF-α)信号。研究局限性包括样本量小和随访期短，但为后续III期研究设计奠定了重要基础。Moshe Talpaz等学者强调，itacitinib的JAK1选择性可能突破当前JAK抑制剂的血小板减少困境，未来需探索其与促红细胞生成素等药物的联用策略。