口服SF3B1调节剂H3B-8800在低危骨髓增生异常综合征中的首次人体剂量扩展研究：疗效与安全性评估

本研究针对携带SF3B1突变的输血依赖性低危骨髓增生异常综合征（LR-MDS）患者，探索口服剪接调节剂H3B-8800的疗效与安全性。通过两项剂量扩展队列（10 mg与5 mg BID）发现，尽管药物安全性特征与既往报告相似，但红细胞输注独立（RBC-TI）率较低，提示需进一步优化给药方案。该研究为靶向RNA剪接机制的LR-MDS治疗提供了重要临床数据。

　　

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组造血干细胞异常导致的恶性血液病，约25%患者会进展为急性髓系白血病。其中低危组（LR-MDS）患者虽生存期较长，但频繁输血严重降低生活质量。近年研究发现，SF3B1基因突变在MDS中占比高达85%，该突变通过干扰TMEM14C等基因的剪接导致环状铁粒幼细胞（RS）形成和红细胞成熟障碍。尽管Luspatercept等药物已获批，但对高输血负荷患者疗效有限，亟需新型靶向治疗。

由Hemavant Sciences GmbH资助的国际多中心研究团队在《Leukemia Research》发表了一项I期剂量扩展研究，评估口服SF3B1剪接复合体调节剂H3B-8800在LR-MDS患者中的表现。研究采用两阶段设计：初始剂量递增阶段确定10 mg BID为最大耐受剂量，后续扩展阶段纳入43例SF3B1突变阳性患者（7例10 mg队列，36例5 mg队列），通过28天周期给药并监测输血独立性（RBC-TI）和不良事件（AE）。关键技术包括动态剂量调整策略、药代动力学（PK）建模以及剪接变异体分析（如TMEM14C的AJ/CJ转录本比率）。

【研究结果】

1. 安全性特征：剂量从10 mg降至5 mg BID后，血小板减少发生率降低。最常见AE为腹泻（两队列合计58%），房颤发生率显著（10 mg队列28.6%，5 mg队列19.4%）。
2. 疗效数据：仅各有2例患者达到≥8周RBC-TI，且与基线TMEM14C AJ/CJ转录本比率未见显著相关性，与剂量递增阶段观察到的9例RBC-TI形成反差。
3. 药物暴露：5 mg组中位治疗周期达4.8个，69.4%患者因AE需要剂量调整，提示长期给药耐受性挑战。

【结论与意义】
该研究首次系统评估了H3B-8800在分子定义LR-MDS人群中的表现。虽然证实了剪接调节剂的生物学活性，但较低的RBC-TI率（4/43）表明单药治疗尚不足以取代现有疗法。值得注意的是，房颤这一非预期毒性可能与药物对心肌细胞剪接的影响有关。研究者建议未来探索间歇给药或联合治疗方案，同时强调需开发更精准的剪接异常生物标志物（如ABCB7表达谱）来预测治疗反应。这些发现为发展下一代剪接靶向药物提供了关键临床依据。