抗癫痫药物对大鼠胚胎植入过程中FOXO1、LIF和E-钙黏蛋白介导分子通路的影响研究

本研究针对抗癫痫药物（ASMs）长期使用对女性生殖健康的潜在风险，探讨了拉考沙胺（LCM）、唑尼沙胺（ZNS）、奥卡西平（OXC）和氯巴占（CLB）对大鼠胚胎植入关键分子标志物（LIF、E-cadherin、FOXO1）的影响。通过90天给药及组织学分析，发现所有药物组均显著降低植入相关因子表达（p<0.001），其中LCM组抑制作用最显著。该研究首次揭示ASMs可能通过干扰子宫内膜微环境损害胚胎植入，为癫痫女性生殖健康管理提供了重要实验依据。

　　

研究背景与意义
癫痫女性面临双重困境：疾病本身与抗癫痫药物（ASMs）均可能干扰生殖功能。尽管既往研究多聚焦于ASMs的致畸效应，其对早期妊娠关键环节——胚胎植入的影响却鲜有关注。拉考沙胺（LCM）等新型ASMs因较少药物相互作用被广泛用于育龄女性，但生殖安全性数据严重匮乏。这一问题在青春期至成年期过渡阶段尤为突出，此阶段用药可能通过表观遗传调控对生殖系统产生持久影响。

研究设计与方法
Giresun大学的研究团队选取50只未成年雌性Wistar大鼠，分为对照组及ZNS（100 mg/kg/day）、LCM（30 mg/kg/day）、CLB（12.5 mg/kg/day）、OXC（100 mg/kg/day）四个给药组，持续给药90天模拟慢性暴露。通过同步发情周期交配后，采用苏木精-伊红（H&E）染色评估植入位点形态学变化，免疫组化H-score定量分析白血病抑制因子（LIF）、E-cadherin和FOXO1表达。

主要研究结果

1. 组织学改变
   对照组显示典型的蜕膜细胞增殖及胚胎完全嵌入，而药物组呈现不同程度的植入障碍：LCM组胚胎发育停滞显著，OXC组可见异常血管形成，CLB组子宫内膜变薄最明显。

2. 分子标志物表达
   所有药物组LIF、E-cadherin和FOXO1表达均显著低于对照组（p<0.001）。Tukey检验显示：

• LIF：除ZNS-CLB组（p=0.152）外，其余组间差异显著（p<0.05）
• E-cadherin：ZNS-LCM组无统计学差异（p=0.070）
• FOXO1：LCM组降幅达62%，显著高于其他药物组

机制探讨
LCM的强效抑制作用可能与其独特作用机制相关：作为选择性钠通道慢失活增强剂，可能通过干扰子宫内膜上皮-间质转化（EMT）关键信号通路。FOXO1表达抑制提示ASMs可能通过PI3K/AKT/FOXO1通路影响子宫内膜容受性。

研究价值
该研究首次系统评估四种ASMs对植入微环境的破坏作用：

1. 为临床ASMs选择提供生殖安全性证据，尤其警示LCM在青春期长期使用的风险
2. 提出LIF/E-cadherin/FOXO1可作为评估子宫内膜容受性的生物标志物组合
3. 揭示钠通道调节剂可能通过非癫痫靶点影响生殖功能的潜在机制

未来方向
需进一步探究：ASMs对植入窗口期激素动态的影响、药物暴露剂量-效应关系，以及表观遗传修饰是否参与其中。这些发现发表于《Life Sciences》，为癫痫女性个体化用药方案的制定奠定了重要理论基础。