CB1R激活改善自闭症谱系障碍行为及突触功能障碍的机制研究

本研究针对自闭症谱系障碍（ASD）的突触功能障碍机制，通过药理学、基因敲除及脑靶向干预手段，揭示了大麻素1型受体（CB1R）的关键作用。研究人员发现，激活CB1R可显著改善ASD模型小鼠的社交缺陷和重复刻板行为，并修复突触复杂性、树突完整性及Kir4.1钾通道功能。该研究为ASD的临床治疗提供了新靶点，发表于《Life Sciences》。

　　

自闭症谱系障碍（ASD）是一种以社交障碍和重复刻板行为为核心的神经发育疾病，全球发病率持续攀升，但治疗手段匮乏。现有研究表明，突触功能障碍可能是ASD的核心病理机制之一。大麻素系统作为神经调节的重要通路，其内源性配体2-花生四烯酸甘油（2-AG）和N-花生四烯酰乙醇胺（AEA）在ASD患者中显著降低，但具体作用靶点不明。哈尔滨医科大学的研究团队通过多维度实验设计，首次系统阐明了CB1R在ASD中的核心调控地位。

研究采用自闭症儿童队列、丙戊酸（VPA）诱导的ASD模型小鼠和CB1R基因敲除（KO）小鼠三类研究对象。关键技术包括：1）行为学分析（三室社交实验、自我理毛行为检测）；2）脑区特异性CB1R调控纳米递药系统；3）全细胞膜片钳记录Kir4.1电流密度；4）DNA甲基化测序分析CNR1基因表观遗传修饰。

【Effects of JZL184 combined with various receptor antagonist interventions on ASD-related phenotypes】
通过药理学干预发现，2-AG增强剂JZL184可显著改善VPA小鼠的社交偏好（p < 0.05），而CB1R拮抗剂AM251完全阻断此效应。在KO小鼠中观察到持续的突触蛋白表达异常和树突棘密度降低，证实CB1R是内源性大麻素发挥作用的必要介质。

【Discussion】
表观遗传分析显示ASD患者CNR1启动子区甲基化水平异常升高（+37%）。脑靶向激活CB1R不仅修复了神经元复杂性（树突分支增加2.1倍），还同步上调了Kir4.1通道的表达（电流密度提升68%），首次揭示CB1R-Kir4.1轴可能是调节突触稳态的新通路。

结论部分强调，该研究确立了CB1R在ASD病理中的双重角色：既是内源性大麻素改善行为缺陷的关键受体，又是调控Kir4.1依赖性突触可塑性的分子开关。特别值得注意的是，脑区特异性干预避免了全身性CB1R激活的副作用，为开发精准ASD疗法奠定基础。讨论部分指出，未来研究需进一步解析CB1R下游的星形胶质细胞-神经元对话机制，以及Kir4.1通道亚基的精确调控网络。这些发现不仅为ASD治疗提供新思路，也为其他突触相关疾病（如癫痫、精神分裂症）的干预策略带来启示。