综述：靶向menin蛋白用于高危急性髓系白血病的精准治疗

（编辑推荐）本综述聚焦首创menin抑制剂Revumenib(SNDX-5613)在KMT2A重排/NPM1突变AML中的突破性进展，揭示其通过阻断Menin-KMT2A相互作用下调HOX/MEIS1通路，实现45.4%客观缓解率(ORR)和74%微小残留病(MRD)阴性率，虽80.5%患者出现治疗相关不良事件(TRAEs)，但仅6.4%因此停药，为高危AML提供了精准治疗新范式。

　　

1. 引言

急性髓系白血病(AML)作为年发病率4.3/10万的侵袭性肿瘤，其分子异质性显著影响预后。其中KMT2A重排(占3%)和NPM1突变(占27%)是两大关键亚型，前者复发后中位生存仅2.4个月。Revumenib作为口服menin抑制剂，通过特异性阻断Menin-KMT2A复合物形成，有效抑制HOX/MEIS1致癌通路——该通路在NPM1突变AML中同样起核心作用。结构研究表明，menin蛋白中央空腔的MBM1/2结合基序成为药物设计的黄金靶点。

2. 临床疗效

两项关键研究(样本量n=131)的汇总分析显示：Revumenib治疗组客观缓解率(ORR)达58.1%(95%CI 49.3-66.9)，完全缓解(CR)+血液学部分恢复的完全缓解(CRh)率为26.4%，且74%达到MRD阴性。值得注意的是，38%响应者后续成功接受造血干细胞移植(HSCT)，中位缓解持续时间7.75个月。在KMT2A重排AML中，药物通过破坏menin与KMT2A融合蛋白的结合，逆转表观遗传调控异常；而对NPM1突变患者，则通过下调HOX基因表达发挥作用。

3. 安全性特征

80.5%患者出现治疗相关不良事件(TRAEs)，但≥3级仅占25.9%。最具特征性的分化综合征(发生率21.3%)实为药物起效的标志，表现为发热、缺氧和白细胞增多，可通过糖皮质激素控制。其他常见TRAEs包括QTc延长(39.7%)、恶心(38.85%)和发热性中性粒细胞减少(22.4%)。与同类药物Ziftomenib(KO-539)相比，Revumenib的耐受性更优，仅6.4%患者因毒性停药。

4. 作用机制突破

menin蛋白作为KMT2A复合物的"分子脚手架"，其与KMT2A-N端的MBM1基序结合亲和力最强。冷冻电镜研究显示，Revumenib精确占据menin的疏水口袋，竞争性抑制KMT2A结合。这种干预导致HOXA9表达下调1000倍，同时解除对CDK6等细胞周期调控因子的抑制。值得注意的是，venetoclax耐药AML中激活的KMT2A样转录特征，提示menin抑制剂可逆转BCL-2抑制剂耐药。

5. 研发前沿

目前6种menin抑制剂进入临床阶段：

• JNJ-75276617对野生型KMT2A的选择性达95.5倍
• BMF-219在COVALENT-101试验中展现良好安全性
• Ziftomenib的活性代谢物可延长药物作用时间
  联合治疗方面，临床前数据显示menin抑制剂与FLT3抑制剂或去甲基化药物具有协同效应。

6. 展望

尽管Revumenib已展现显著临床价值，但长期生存数据仍需完善。未来需探索：最佳给药方案(目前推荐283mg BID)、生物标志物分层(如MEN1基因突变状态)、以及克服menin-KMT2A结合界面Y328F等耐药突变。作为首个表观遗传-蛋白相互作用抑制剂，该药物为AML精准治疗树立了新标杆。