综述：非编码RNA在慢性髓性白血病化疗耐药性中的新兴作用

这篇综述系统阐述了非编码RNA（ncRNA）在慢性髓性白血病（CML）耐药机制中的关键作用，重点探讨了长链非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA）通过调控ATP结合盒（ABC）转运蛋白（如ABCC2/ABCB1）、PI3K/Akt信号通路及自噬相关基因（如ATG12）等靶点，介导酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的分子机制，为逆转CML耐药提供了潜在治疗靶点。

　　

非编码RNA与慢性髓性白血病耐药机制

引言

慢性髓性白血病（CML）以t(9;22)染色体易位形成的BCR-ABL融合基因为特征，其编码的异常酪氨酸激酶驱动疾病进展。尽管TKI类药物（如伊马替尼）显著改善了患者预后，但耐药性仍是临床主要挑战。近年研究发现，非编码RNA（ncRNA）通过调控关键信号通路和药物代谢蛋白，在CML耐药中扮演核心角色。

非编码RNA的分类与功能

ncRNA根据长度分为短链（如miRNA）和长链（lncRNA）。miRNA通过结合mRNA的3'非翻译区（UTR）抑制靶基因翻译，而lncRNA则通过"信号分子""诱饵""支架"等机制调控表观遗传和转录过程。例如，lncRNA HOTAIR作为支架募集染色质修饰复合物，而MALAT1通过竞争性结合miR-328促进细胞增殖。

耐药机制中的关键ncRNA

1. lncRNA调控网络

   • SNHG5：通过吸附miR-205-5p解除对ABCC2的抑制，导致伊马替尼外排增加。
   • MEG3：下调miR-21表达，抑制ABC转运蛋白（ABCG2/ABCB1）的转录，恢复凋亡敏感性。
   • H19：通过miR-675-5p/RUNX1轴维持白血病干细胞（LSC）的自我更新能力。

2. miRNA的靶向作用

   • miR-202：靶向己糖激酶2（HK2）调控糖酵解，其低表达与耐药相关。
   • miR-214：直接抑制ABCB1 mRNA翻译，逆转多药耐药表型。
   • let-7家族：抑制LIN28B可阻断LSC的干性维持。

关键通路与临床意义

1. PI3K/Akt通路：lncRNA HULC通过激活该通路抑制凋亡，而miR-320a可逆转其效应。
2. 自噬调控：OIP5-AS1/miR-30e-5p/ATG12轴促进保护性自噬，削弱TKI疗效。
3. 表观遗传修饰：MEG3通过抑制DNMTs和HDAC1重塑耐药细胞的表观基因组。

治疗前景

靶向ncRNA的策略包括：

• 使用反义寡核苷酸（ASO）沉默促耐药lncRNA（如UCA1）
• 递送miRNA模拟物（如miR-29b）恢复抑癌功能
• 联合表观遗传药物（如去甲基化剂）激活沉默的ncRNA

结论

ncRNA调控网络为理解CML耐药提供了全新视角，其作为动态"分子开关"的特性，为开发精准治疗策略开辟了道路。未来需通过类器官模型和单细胞测序进一步验证其临床转化价值。