Irosustat、STX140及磺酸盐衍生物1G对顺铂诱导肝肾毒性的保护作用：体内比较研究及机制探索

本研究针对顺铂(Cisplatin)化疗引发的肝肾毒性问题，通过动物模型评估了类固醇硫酸酯酶抑制剂Irosustat(STX64)、双磺酸化药物STX140及磺酸盐衍生物1G的器官保护作用。研究采用生化指标检测、组织病理学分析和qRT-PCR等技术，证实三者能显著降低血清肌酐、尿素氮水平，恢复白蛋白水平，并下调氧化应激标志物和炎症因子(TNF-α、Nrf-2)。特别发现STX140可协同增强顺铂对A549和MCF7癌细胞的杀伤效果(IC50 降低)，为开发兼具减毒增效功能的联合治疗方案提供新思路。成果发表于《Life Sciences》。

　　

癌症化疗领域长期面临一个棘手难题：被誉为"抗癌基石"的顺铂虽能有效杀伤肿瘤细胞，但其严重的肝肾毒性像挥之不去的阴影，制约着临床疗效。这种铂类化合物在体内会引发氧化应激风暴，导致谷胱甘肽耗竭、活性氧(ROS)堆积，进而激活炎症通路，造成肾小管坏死和肝细胞损伤。更令人担忧的是，传统保护剂可能削弱顺铂的抗癌活性，迫使医生在疗效与安全性间艰难权衡。

为破解这一困局，研究人员开展了一项开创性研究，聚焦三类具有双重特性的化合物：已进入临床研究的类固醇硫酸酯酶抑制剂(STS inhibitor)Irosustat、基于2-甲氧基雌二醇改造的双磺酸化药物STX140，以及新型磺酸盐衍生物1G。这些化合物此前已显示出显著的抗炎和抗氧化潜力——Irosustat能抑制促炎细胞因子释放，STX140在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中表现出免疫调节作用，而1G则可阻断COX-2(环氧化酶-2)和iNOS(诱导型一氧化氮合酶)的表达。

研究采用标准化的Wistar大鼠模型，通过为期两周的预防性给药（每日口服测试化合物），在第7天单次注射10 mg/kg顺铂建立毒性模型。关键技术包括：1) 生化检测肾功能指标（血清肌酐、尿素氮）和肝功能标志物；2) 组织病理学评估器官损伤程度；3) qRT-PCR定量炎症介质(TNF-α、Nrf-2)表达；4) 免疫组化定位关键蛋白；5) 体外验证STX140对A549肺癌和MCF7乳腺癌细胞的化疗增敏作用。

Effect of silymarin, STX140, Irusostat, and 1G on nephrotoxicity markers
数据表明，所有测试化合物均能逆转顺铂引起的病理改变：血清肌酐升高幅度降低50%以上，尿素水平下降2.3倍，尿蛋白排泄显著减少。组织学显示治疗组肾小管空泡变性和肝细胞坏死明显减轻，其中STX140组肾小球结构保存最完整。

Discussion
机制研究发现，三种化合物通过不同途径发挥作用：Irosustat主要调控核因子E2相关因子2(Nrf-2)通路增强细胞抗氧化能力；STX140表现出独特的双重调节——既抑制促炎因子IL-17分泌，又通过硫酸酯酶抑制改变雌激素代谢；1G则靶向抑制COX-2/PGE₂
炎症轴。特别值得注意的是，STX140与顺铂联用使A549细胞的半数抑制浓度(IC₅₀
)降低37%，提示其可能通过改变肿瘤微环境增强铂类药物敏感性。

Conclusion
该研究首次系统比较了三类硫酸酯酶相关化合物对顺铂毒性的防护效能，证实它们能通过多靶点干预氧化应激-炎症级联反应，在不削弱抗癌活性的前提下提供器官保护。STX140展现出的化疗增敏特性尤为珍贵，为开发"减毒增效"型联合疗法奠定基础。未来研究需进一步阐明STS抑制与铂类药物代谢的交互作用，并探索最佳给药时序方案。

这项由Hanan S. Anbar团队完成的工作，不仅为缓解顺铂毒性提供了新选择，更开创性地将硫酸酯酶调节剂重新定位为化疗辅助药物，其研究范式可扩展至其他铂类衍生物的毒性管理。《Life Sciences》刊发的这项成果，标志着癌症支持性治疗领域的重要突破。