靶向铁过载与巨噬细胞极化治疗糖尿病牙周炎：机制探索与新型水凝胶疗法

本研究针对2型糖尿病相关慢性牙周炎(T2DM-CP)中铁过载和巨噬细胞极化失衡的临床难题，开发了含黑磷纳米片和丁苯酞的壳聚糖水凝胶(CH-BPNs-NBP)。通过临床样本分析和高糖诱导的巨噬细胞模型，证实该疗法能同步调控铁代谢标记物(TfR1/FPN1/GPX4)、逆转M1/M2极化失衡，显著改善牙槽骨吸收(CEJ-ABC)。为糖尿病并发症治疗提供了多靶点干预新策略。

　　

在全球糖尿病(DM)患者数量激增的背景下，2型糖尿病(T2DM)相关慢性牙周炎(T2DM-CP)的临床管理面临严峻挑战。这种"双重疾病"不仅造成牙齿支持组织的进行性破坏，更与血糖控制形成恶性循环——高血糖环境加速牙周组织损伤，而牙周炎症又通过释放IL-6、TNF-α等促炎因子加剧胰岛素抵抗。传统治疗对糖化血红蛋白(HbA1c)的改善效果有限，亟需揭示其分子机制并开发新型疗法。

江苏省研究型医院培育单位的研究团队在《Life Sciences》发表的研究，聚焦于铁代谢紊乱与巨噬细胞极化这两个关键病理环节。通过临床样本组织学分析(HE/Masson染色)和体外高糖刺激巨噬细胞模型，结合铁螯合剂去铁胺(DFO)和新型CH-BPNs-NBP水凝胶的干预实验，采用免疫荧光、qPCR、Western blot等技术系统评估了治疗效应。

Detection of macrophages and iron metabolism markers in T2DM patients
组织学分析显示T2DM患者牙周组织存在显著炎症浸润和胶原纤维紊乱。免疫检测发现M1型标志物iNOS升高而M2型标志物ARG-1降低，伴随铁代谢异常：转铁蛋白受体1(TfR1)上调、铁转运蛋白FPN1和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)下调，提示铁过载和铁死亡(ferroptosis)激活。

Discussion
高糖环境诱导巨噬细胞向促炎M1型极化，同时通过TfR1介导的铁摄取增加和FPN1介导的铁排出减少，导致细胞内游离Fe²⁺
蓄积。这引发脂质过氧化和线粒体损伤，形成"炎症-铁过载-氧化应激"恶性循环。核受体辅激活因子4(NCOA4)介导的铁蛋白自噬(ferritinophagy)进一步加剧铁死亡进程。

Cells and reagents
THP-1来源的巨噬细胞实验证实，CH-BPNs-NBP较DFO具有更全面的治疗效果：不仅能清除活性氧(ROS)，还将M1/M2比值从3.2:1逆转至1:2.4，同步上调FPN1和GPX4表达。其机制涉及黑磷纳米片的光热效应增强药物渗透，以及丁苯酞(NBP)的神经保护作用协同改善局部微环境。

Conclusion
该研究首次阐明铁代谢-巨噬细胞轴在T2DM-CP中的核心作用。CH-BPNs-NBP通过三重机制发挥作用：(1)调控TfR1/FPN1平衡缓解铁过载；(2)通过NCOA4/GPX4通路抑制铁死亡；(3)促进M2型极化改善炎症微环境。临床转化后有望成为兼具抗炎、抗氧化和骨保护功能的精准治疗方案。

这项研究的创新性在于将纳米材料技术与代谢性疾病治疗相结合，为糖尿病并发症的跨学科研究提供了范式。未来需进一步探索水凝胶在大型动物模型中的长期疗效，以及铁代谢调控与肠道菌群互作等延伸科学问题。