青少年间歇性酒精暴露通过破坏隔区-海马胆碱能投射导致成年期认知缺陷

本研究针对青少年酗酒导致成年认知障碍的神经机制难题，通过建立间歇性酒精暴露（AIE）小鼠模型，结合电生理记录、化学遗传学调控等技术，首次揭示AIE通过损害内侧隔区（MS）胆碱能神经元（ChAT+ ）的突触传递和树突形态，破坏隔区-海马胆碱能环路，进而导致认知缺陷。研究发现乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可逆转该损伤，为酒精相关认知障碍提供了潜在治疗靶点。

　　

青少年饮酒已成为全球公共卫生危机，流行病学数据显示，仅2019年就有数百万青少年参与酗酒行为。青春期是大脑发育关键期，此时酒精暴露会永久性损害神经环路，但具体机制尚未阐明。既往研究表明，海马体胆碱能系统（acetylcholine, ACh）在认知功能中起核心作用，而酒精会降低海马ACh水平。然而，酒精如何通过隔区（medial septum, MS）胆碱能神经元（choline acetyltransferase, ChAT⁺
）影响海马功能，进而导致长期认知缺陷，仍是未解之谜。

为解决这一问题，梅州市人民医院联合南方医科大学的研究团队在《Life Sciences》发表研究，通过建立青少年间歇性酒精暴露（adolescent intermittent ethanol, AIE）小鼠模型，综合运用行为学测试、膜片钳记录、化学遗传学激活和药物干预等手段，系统评估了AIE对隔区-海马胆碱能环路的影响。

关键技术方法
研究选用C57BL/6J雄性小鼠，在出生后28-41天（P28-P41）隔日灌胃3.5 g/kg乙醇建立AIE模型。通过开放场地实验（OFT）、新物体识别（NOR）和水迷宫（MWM）评估认知功能。利用膜片钳记录MS区ChAT⁺
神经元电生理特性，结合生物胞素标记分析树突形态。采用化学遗传学技术（DREADDs）特异性激活MS胆碱能神经元，并通过腹腔注射乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐提升脑内ACh水平。

研究结果

AIE暴露损害小鼠成年期认知功能
行为学实验显示，AIE组小鼠在NOR测试中识别记忆能力显著下降，MWM测试中空间学习能力受损，证实酒精暴露导致持久性认知缺陷。

MS胆碱能神经元功能与结构损伤
电生理记录发现AIE组ChAT⁺
神经元突触传递减弱，内在兴奋性降低。形态学分析显示树突分支和树突棘密度减少，提示神经元结构完整性受损。

激活隔区-海马环路改善认知缺陷
化学遗传学激活MS胆碱能神经元后，AIE小鼠认知表现显著改善，表明增强该环路功能可逆转酒精引起的损伤。

多奈哌齐治疗的有效性
药理实验证实，多奈哌齐通过抑制乙酰胆碱酯酶提升ACh水平，成功缓解AIE诱导的认知障碍。

结论与意义
该研究首次阐明AIE通过损害MS胆碱能神经元的电生理特性和形态结构，破坏隔区-海马胆碱能投射，从而导致成年期认知缺陷。化学遗传学激活和药物干预实验证明，靶向增强该环路功能具有治疗潜力。这不仅深化了对酒精神经毒性的认识，还为开发针对酒精相关认知障碍的胆碱能系统（如AChEIs）治疗方案提供了理论依据。作者Jingyuan Hou、Wenjun Chen等强调，未来研究可进一步探索其他胆碱能药物或神经调控技术在该领域的应用价值。