来那度胺联合硼替佐米治疗异基因造血干细胞移植后复发AML/MDS的I期临床试验：安全性与初步疗效分析

针对异基因造血干细胞移植(HCT)后复发的急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)患者缺乏有效治疗方案的难题，研究人员开展了一项I期剂量递增研究，评估高剂量来那度胺(50?mg/d)联合硼替佐米的安全性和初步疗效。结果显示，19%患者达到复合完全缓解(CR/CRi)，且毒性可控，为这一高危人群提供了潜在治疗选择。

　　

急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)是造血系统的恶性疾病，尤其好发于老年人，预后普遍较差。尽管异基因造血干细胞移植(HCT)为患者提供了治愈可能，但移植后复发率超过40%，且复发后2年生存率不足20%，成为临床治疗的重大挑战。现有治疗方案如强化化疗、供体淋巴细胞输注(DLI)等效果有限，且受限于患者骨髓储备功能、移植物抗宿主病(GVHD)风险等因素。因此，开发新型联合治疗方案迫在眉睫。

美国麻省总医院癌症中心的研究团队在《Leukemia Research》发表了一项创新性研究，探索免疫调节剂来那度胺联合蛋白酶体抑制剂硼替佐米在HCT后复发AML/MDS患者中的疗效。来那度胺可通过降解IKZF1/IKAROS等靶点发挥抗肿瘤作用，而硼替佐米能抑制核因子κB(NF-κB)通路，两者在多发性骨髓瘤中已有成功联用经验。研究人员假设这种组合可能通过协同免疫调节和直接抗白血病效应改善预后。

研究采用多中心I期剂量递增设计，关键方法包括：1) 3+3剂量递增方案评估硼替佐米(0.7-1.3?mg/m²
)联合固定剂量来那度胺(50?mg/d)的安全性；2) 扩展队列验证推荐II期剂量(RP2D)；3) 通过骨髓活检和嵌合体分析评估疗效；4) 采用ELN标准判定完全缓解(CR)和CR伴不完全血液学恢复(CRi)。研究对象为21例HCT后复发的AML/MDS成人患者，中位年龄66岁。

Results部分显示：1.3?mg/m²
硼替佐米被确定为RP2D，未达到最大耐受剂量(MTD)。主要毒性为4级中性粒细胞减少(5例)和血小板减少(3例)。总体CR/CRi率达19%，其中RP2D组达20%。值得注意的是，1例伴NPM1突变患者获得CR，2例TP53突变患者达到CRi，提示对高危亚群可能有效。嵌合体变化与疗效相关，且联合DLI未引发移植物失败。

Conclusions强调该组合在HCT后复发场景中的可行性，尤其对TP53/NPM1突变患者显示出潜在优势。尽管样本量有限，但19%的缓解率在这一难治人群中颇具临床意义，为后续II期研究奠定基础。研究同时证实，硼替佐米与来那度胺联用不会加剧GVHD或影响移植物功能，这一发现对移植后治疗策略具有重要指导价值。

该研究的创新性在于首次在HCT后复发背景下验证了这一靶向联合方案的可行性，为免疫调节-蛋白酶体抑制双重机制的应用开辟了新途径。未来需更大样本研究进一步明确优势人群和长期生存获益。