酪氨酸激酶相关突变对NPM1突变急性髓系白血病的临床影响：来自意大利北部白血病组(NILG)多中心随机试验02/06的报告

本研究聚焦NPM1突变急性髓系白血病(AML)中酪氨酸激酶(TK)相关共突变的临床意义。通过前瞻性多中心试验NILG AML 02/06，研究人员发现TK突变（如PTPN11、KRAS等）不影响NPM1突变AML的良好预后，而FLT3-ITD突变仍提示不良结局。该成果为AML精准分层治疗提供新依据，支持对NPM1-FLT3-ITD患者优先考虑异基因造血干细胞移植。

　　

急性髓系白血病(AML)是成人最常见的急性白血病类型，其中约30%患者携带核磷蛋白1(NPM1)突变，这种突变在正常核型AML中尤为常见。NPM1突变长期以来被视为预后良好的标志，但临床观察发现，不同患者的结局存在显著差异，这提示共突变可能起关键作用。FLT3内部串联重复(FLT3-ITD)突变已被明确为不良预后因素，但其他酪氨酸激酶(TK)相关突变的影响尚不明确。这一问题对临床决策至关重要——是否需要根据共突变调整治疗策略？特别是，是否所有NPM1突变患者都适合标准化疗，还是部分患者需强化治疗？

为解答这些问题，意大利北部白血病组(NILG)的研究团队开展了多中心前瞻性研究。他们分析了NILG AML 02/06试验中109例正常核型NPM1突变AML患者的临床数据，通过下一代测序(NGS)技术检测TK相关突变，比较了NPM1-TK、NPM1-FLT3-ITD和NPM1孤立突变三组患者的预后差异。

研究采用多中心前瞻性队列设计，纳入109例正常核型NPM1突变AML患者，通过NGS检测诊断时骨髓样本的TK相关突变。主要终点包括总生存期(OS)、无病生存期(DFS)和累积复发率(CIR)，采用Kaplan-Meier法和竞争风险模型进行统计分析。

Subjects and methods
研究人群来自547例新诊断AML患者中的167例NPM1突变者，最终纳入109例正常核型患者。31例(28%)携带TK相关突变(NPM1-TK组)，45例(41%)为NPM1-FLT3-ITD，33例(30%)为NPM1孤立突变。

Results
TK突变谱显示PTPN11(35.5%)、KRAS(25.8%)和NRAS(22.6%)最常见。与NPM1-FLT3-ITD组相比，NPM1-TK组的5年OS(54% vs 38%)和DFS(49% vs 32%)显著更优，且与NPM1孤立组无统计学差异。多因素分析证实FLT3-ITD是独立不良预后因素，而其他TK突变不影响预后。

Discussion
这是首个在前瞻性队列中系统评估TK突变对NPM1突变AML影响的研究。结果表明，不同于FLT3-ITD，其他TK相关突变不改变NPM1突变AML的良好预后。这一发现具有重要临床意义：对于NPM1-TK患者可避免过度治疗，而NPM1-FLT3-ITD患者即使获得完全缓解仍应考虑移植。研究同时揭示了TK突变在白血病发生中的时序差异——FLT3-ITD可能参与早期发病，而其他TK突变或是疾病进展的伴随事件。

该研究为AML分子分型提供了新证据，支持在ELN风险分层中细化TK突变的影响。未来需更大样本验证特定TK突变（如PTPN11）的潜在预后价值，并探索不同突变组合的生物学机制。论文发表于《Leukemia Research》，为AML精准治疗决策提供了重要参考。