达格列净通过MAPK-FOXO3-STC1和HIF-1α-STC1通路调控代谢重编程改善心肌梗死的作用机制

本研究针对心肌梗死(MI)后线粒体功能障碍和代谢失衡导致的细胞损伤问题，通过建立H9c2细胞氧糖剥夺(OGD)模型和大鼠MI模型，揭示达格列净(DAPA)通过激活JNK信号促进FOXO3降解、调控HIF-1α–STC1轴，显著改善心肌细胞增殖、凋亡及线粒体功能。研究发现DAPA通过MAPK–FOXO3–STC1和HIF-1α–STC1双通路协调代谢重编程，为MI治疗提供新靶点。

　　

心血管疾病长期占据全球死因首位，其中心肌梗死(MI)造成的线粒体功能障碍和代谢失衡犹如心脏的"能量危机"，导致心肌细胞成批"停工"甚至"自我毁灭"。更棘手的是，现有治疗手段难以完全逆转这种损伤。就在此时，降糖药达格列净(DAPA)意外展现出超越降糖的"护心"潜能——它能降低心衰住院率、改善心室功能，但具体机制始终是个"黑匣子"。

重庆的研究团队在《Life Sciences》发表的研究，如同解开黑匣子的密码本。他们采用双管齐下的策略：体外用氧糖剥夺(OGD)模拟心肌缺血环境培养H9c2心肌细胞，体内构建大鼠MI模型。通过CCK-8检测细胞活力、流式细胞术分析凋亡、Seahorse检测线粒体耗氧率等关键技术，结合染色质免疫共沉淀(ChIP)和双荧光素酶报告基因等分子互作验证手段，系统解析了DAPA的作用网络。

DAPA增强OGD条件下H9c2细胞的增殖并减少凋亡
实验显示10 μM DAPA处理24小时显著提升OGD心肌细胞存活率(提升约40%)，凋亡率下降超50%。这种保护作用呈现浓度依赖性，且在48小时达峰值。

DAPA通过JNK-FOXO3轴调控STC1表达
当研究者用JNK抑制剂SP600125阻断信号时，DAPA促进的FOXO3磷酸化降解被明显抑制，伴随STC1表达量下降60%。双荧光素酶报告证实FOXO3可直接结合STC1启动子区域发挥转录抑制作用。

HIF-1α是STC1的正向调控开关
缺氧条件下，HIF-1α如同"分子磁铁"般结合在STC1启动子的缺氧反应元件(HRE)上。ChIP实验捕获到这种特异性结合，当敲低HIF-1α时，STC1表达量骤降70%，线粒体膜电位(MMP)恢复能力丧失。

动物实验验证双重通路机制
MI大鼠经DAPA治疗后，梗死面积缩小35%，左室射血分数(LVEF)提升20个百分点。值得注意的是，过表达STC1可使DAPA疗效增强1.5倍，而敲除STC1则完全抵消其保护作用。

这项研究首次描绘出DAPA通过"双轨制"通路发挥心脏保护的分子地图：一方面激活JNK促使FOXO3"下岗"，解除其对STC1的压制；另一方面借助HIF-1α直接"点亮"STC1表达。STC1作为核心效应分子，如同细胞内的"急救员"，修复线粒体功能、重编程葡萄糖代谢。该发现不仅解释了DAPA超越降糖的"多面手"特性，更提示STC1可能成为治疗缺血性心脏病的新靶标。

特别值得注意的是，研究团队通过巧妙的拯救实验设计，证实STC1的表达水平与治疗效果呈明确剂量关系，这为未来开发基于STC1的精准疗法提供了理论依据。正如通讯作者Suxin Luo在讨论部分强调的，这种通过药物同时调控促生存(HIF-1α)和抗凋亡(FOXO3)双通路的策略，可能代表了一种应对复杂心血管疾病的新范式。