OMA1介导线粒体-内质网应激互作：低级别胶质瘤新型预后标志物及治疗靶点的发现

本研究针对低级别胶质瘤(LGG)中内质网应激(ER stress)与线粒体功能紊乱的互作机制，通过整合Mitocarta3.0、TCGA等多组学数据，构建了包含11个ER应激相关线粒体蛋白编码基因(ERSMGs)的预后模型。研究发现OMA1通过调控线粒体融合和mtROS产生诱导ER应激，显著抑制LGG细胞增殖侵袭。该成果为LGG的精准诊疗提供了新型生物标志物和潜在治疗靶点。

　　

低级别胶质瘤(LGG)作为中枢神经系统常见肿瘤，虽生长缓慢却具有恶性转化倾向，当前治疗面临两大挑战：一是缺乏精准的预后评估体系，二是化疗耐药导致的复发风险。肿瘤微环境中的内质网应激(ER stress)和线粒体功能障碍已被证实参与肿瘤进展，但二者在LGG中的交互机制尚不明确。尤其值得注意的是，线粒体-内质网结构偶联区(MAMs)的动态变化如何影响LGG的生物学行为，成为亟待解决的科学问题。

中国的研究团队通过多中心协作研究，系统分析了1347例LGG患者的转录组数据，创新性地构建了基于11个ER应激相关线粒体蛋白编码基因(ERSMGs)的预后模型。该研究首次揭示线粒体金属蛋白酶OMA1通过调控线粒体形态和活性氧(mtROS)产生，激活内质网未折叠蛋白反应(UPR)，进而影响LGG恶性进展的分子机制。相关成果发表在《Life Sciences》杂志，为LGG的个体化治疗提供了新思路。

研究采用多组学整合分析技术路线：首先通过Mitocarta3.0和Genecards数据库筛选ERSMGs，利用TCGA和CGGA队列进行生存关联分析；继而采用CoxBoost+Ridge算法构建预后模型，并通过ROC曲线和C-index验证；运用RNA干扰技术敲低OMA1基因，结合流式细胞术检测mtROS水平，qPCR和Western blot分析ER应激标志物表达；最后通过Transwell和CCK-8实验评估细胞侵袭增殖能力。

研究结果部分：
3.1. 预后相关基因鉴定
通过交叉分析五个独立队列，从1157个线粒体相关基因和662个ER应激基因中筛选出26个ERSMGs，其中11个与LGG预后显著相关。

3.2. 预后风险模型构建
机器学习分析显示CoxBoost+Ridge模型预测效能最佳（平均C-index=0.75），模型将患者分为高低风险组，3年预测AUC>0.7。

3.4. 模型生物学特征解析
高危组富集钙信号和MAPK通路，免疫分析显示M2型巨噬细胞浸润增加，且免疫检查点分子PD-1、CTLA4表达升高。

3.7. OMA1功能验证
OMA1在LGG组织中显著高表达（免疫组化验证），其敲除导致线粒体融合增强（形态学参数显示面积增加21%），mtROS水平上升2.3倍，并通过激活ATF4-CHOP通路诱发ER应激。

3.8. 机制研究
OMA1缺失导致S-OPA1蛋白减少而MFN1增加，使用抗氧化剂Tempo可逆转ER应激标记物GRP78和sXBP1的上调，证实mtROS是ER应激的关键媒介。

讨论与结论：
该研究创新性地建立了首个整合线粒体-内质网互作特征的LGG预后模型，其预测效能优于90%现有模型。核心发现是OMA1通过"线粒体融合-mtROS-ER应激"轴调控LGG进展：正常情况下OMA1通过切割OPA1维持线粒体分裂/融合平衡，而在LGG中OMA1过表达导致线粒体过度分裂，减少ROS产生从而缓解ER应激，促进肿瘤存活。研究局限性在于未阐明OMA1上游调控机制，且SB505124的临床转化需进一步验证。

这项工作的科学价值体现在三方面：首次揭示OMA1在LGG中的非经典功能，提出"细胞器互作评分"的新预后策略，并为靶向线粒体-ER通讯的联合治疗提供理论依据。未来研究可探索OMA1抑制剂与ER应激诱导剂的协同效应，或开发针对7p11.2染色体区域（高危组特征性扩增区）的精准干预方案。