HIV感染女性宫颈炎症机制新发现：miR-204-5p与miR-3691-3p的调控作用及治疗潜力

本研究针对HIV感染女性宫颈炎症加剧HIV传播风险及抗病毒疗效降低的问题，通过转录组分析和生物信息学技术，首次揭示miR-204-5p和miR-3691-3p通过MAPK/Wnt/PI3K-Akt通路调控炎症的关键作用，并预测丙戊酸(VPA)作为潜在治疗药物，为靶向干预提供了新思路。

　　

在HIV感染女性中，宫颈炎症不仅增加其他性传播疾病感染风险，还会促进病毒释放，加剧疾病传播。尽管抗逆转录病毒治疗(ART)能控制病毒复制，但持续的炎症仍是临床难题。既往研究多聚焦血液或肠道黏膜的免疫调控，而对女性生殖道这一HIV主要入侵门户的分子机制知之甚少。更值得注意的是，宫颈炎症可能通过创造促炎微环境，影响HIV潜伏库的维持。因此，揭示宫颈炎症的调控机制，对开发针对性干预策略至关重要。

印度国家转化病毒学与艾滋病研究所等机构的研究团队在《Life Sciences》发表重要成果。研究人员采集24名HIV感染和23名未感染女性的宫颈细胞，通过RNA测序鉴定差异表达miRNA，结合RT-qPCR验证；采用生物信息学分析靶基因、信号通路和蛋白质互作网络；通过ELISA检测细胞因子水平；并利用网络药理学预测潜在治疗药物。

研究结果

1. HIV感染女性宫颈炎症标志物升高
   宫颈细胞中IL-1β、IL-6、TNF-α和NF-κB mRNA表达显著上调，同时宫颈灌洗液中LPS和TGF-β水平升高，证实HIV感染导致局部炎症微环境。

2. 炎症相关miRNA鉴定与验证
   RNA测序发现8个差异miRNA，其中hsa-miR-204-5p和hsa-miR-3691-3p在qPCR验证中持续高表达，提示二者可能作为关键调控分子。

3. 靶基因与通路分析
   697个共同靶基因中，MAPK、Wnt和PI3K-Akt通路富集度最高。49个炎症相关靶基因中，16个为双miRNA共同靶点，包括IL7R、GSK3B等已知炎症调控因子。

4. 枢纽基因与转录因子网络
   蛋白质互作网络鉴定CTNNB1、BCL2和GSK3B为核心枢纽基因。GSK3B与31个转录因子(TF)互作，其中EZH2和EED与最多枢纽基因关联，提示PRC2复合物可能参与炎症表观调控。

5. 药物预测
   基于DSigDB数据库筛选出丙戊酸(VPA)与35个靶基因互作，其已知的GSK3β抑制特性与炎症通路高度契合，具备转化潜力。

结论与意义
该研究首次系统描绘了HIV感染女性宫颈miRNA调控网络，阐明miR-204-5p和miR-3691-3p通过多重信号通路（尤其是Wnt/β-catenin和GSK3β轴）驱动炎症的分子机制。发现不仅填补了生殖道黏膜免疫调控的理论空白，其预测的VPA治疗策略更为临床转化提供新方向——这种已获批的抗癫痫药物或可通过调控GSK3β实现"老药新用"。未来研究需在细胞模型和宫颈外植体中验证这些miRNA的精确功能，并探索其对HIV潜伏和宫颈癌变的潜在影响。

这项工作的创新性在于：①突破性地将研究焦点从血液/肠道转向宫颈黏膜这一关键战场；②整合多组学数据揭示miRNA-TF-靶基因的三维调控网络；③提出可快速进入临床验证的治疗方案。这些发现对改善HIV女性患者的生殖健康管理具有重要价值，也为其他黏膜炎症性疾病研究提供了方法论参考。