PD-L1阴性非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂联合治疗的疗效与优化策略：基于个体数据重建的Meta分析

针对PD-L1阴性NSCLC患者免疫治疗疗效争议，研究人员通过系统评价43项临床试验（7039例患者），首次基于个体数据重建的Meta分析证实：免疫联合化疗（尤其是帕博利珠单抗+铂类）显著提升ORR（48%）、PFS（6.8个月）和OS（15.6个月），为这一难治人群提供最优治疗策略。

　　

肺癌作为全球致死率最高的恶性肿瘤之一，每年导致约180万人死亡，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂(ICIs)革新了NSCLC治疗格局，但PD-L1阴性患者却陷入"免疫治疗无效"的困境——这类肿瘤通常具有"冷"免疫微环境，且传统化疗疗效有限。更棘手的是，KEYNOTE-001等关键研究显示帕博利珠单抗对PD-L1阴性患者几乎无效，迫使临床医生面临治疗选择匮乏的窘境。

为破解这一难题，研究人员开展了一项开创性的Meta分析，通过重建个体参与者数据(IPD)，系统评估了ICIs单药及联合方案在PD-L1阴性NSCLC中的疗效。研究团队严格遵循PRISMA指南，检索PubMed、Embase等数据库，最终纳入43项I-III期临床试验，覆盖7039例患者数据。

技术方法上，研究采用随机效应模型整合数据，重点分析客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)三大终点指标。通过网状Meta分析比较不同治疗方案优劣，并特别关注帕博利珠单抗联合铂类化疗的疗效优势。

【主要结果】

1. 疗效对比：免疫单药组ORR仅11%，显著低于免疫+化疗组的48%；而双免疫联合与单纯化疗疗效相当（23% vs 22%）。
2. 生存获益：免疫单药中位PFS仅2.3个月，联合化疗后跃升至6.8个月；双免疫联合则展现更持久的OS优势（17.6个月 vs 化疗组10.1个月）。
3. 最优方案：网状Meta分析锁定帕博利珠单抗+铂类方案，其ORR最高且PFS较化疗提升45%。

【讨论与结论】
这项研究首次通过IPD重建证实，PD-L1阴性NSCLC并非免疫治疗"禁区"——通过合理组合策略（特别是ICIs+化疗）可显著改善临床结局。帕博利珠单抗联合化疗的卓越表现提示，化疗可能通过改变肿瘤免疫微环境来增强ICIs疗效。值得注意的是，双免疫联合虽OS表现优异，但ORR提升有限，暗示其作用机制可能不同于传统疗效评价体系。

该研究为PD-L1阴性患者建立了循证治疗框架，同时揭示三个关键启示：① 联合治疗应成为标准策略；② 不同组织学亚型可能需差异化方案；③ 亟需开发超越PD-L1的新型预测标志物。这些发现直接改写了临床实践，并为后续精准免疫治疗研究指明方向。论文发表于《Lung Cancer》，为这一特殊人群的治疗决策提供了最高等级证据支持。