肺腺癌肺泡外侵袭(EX)的预后价值：基于解剖学深度的新型分层体系构建

本研究针对肺腺癌T分期中解剖学侵袭深度评估不足的临床痛点，通过弹性纤维染色界定肺泡外侵袭(EX)的三种亚型（血管周/支气管周/小叶间隔侵袭），在178例完全切除的非粘液性肺腺癌队列中发现EX(+)患者无复发生存率(RFS)显著降低，且pT1期EX(-)组无论STAS状态或组织学分级均无复发。研究首次证实EX是独立预后因子，为肺腺癌精准分期提供了新视角。

　　

肺腺癌作为发病率最高的肺癌亚型，其预后评估长期依赖传统的TNM分期系统。然而，与胃肠肿瘤不同，肺癌T分期仅考虑胸膜和主支气管侵犯，对肺实质内解剖学侵袭深度的评估存在明显空白。尽管学界已关注组织学生长模式（如STAS）和分级系统的预后价值，但2009年Fujita提出的肺泡外侵袭(EX)概念十余年来鲜有后续研究。这种现状与肺实质复杂的解剖结构密切相关——肺泡区域与血管/支气管/小叶间隔间的弹性纤维边界，是否构成肿瘤扩散的生物学屏障？回答这个问题，不仅关乎预后模型的优化，更可能重塑早期肺腺癌的治疗决策。

东京大学医院团队对此展开深入研究。研究者纳入2016-2020年间178例pT1a-pT2b期完全切除的非粘液性肺腺癌病例，采用弹性纤维染色(EVG)精确定义三种EX亚型：血管周侵袭（突破肺泡弹性层侵入动脉周围基质）、支气管/细支气管周侵袭、小叶间隔侵袭（含肺静脉周围基质）。通过多因素Cox回归和生存分析，结合STAS状态和组织学分级(G1-G3)进行分层研究。

主要技术方法：回顾性收集手术切除标本，全部病例经EVG染色和D2-40免疫组化确认；采用IASLC新版组织学分级标准；通过Kaplan-Meier法和Cox模型分析RFS/OS；统计调整采用Bonferroni校正。

研究结果：
3.1 整体队列预后分析
• EX(+)组5年RFS显著低于EX(-)组（34.2倍风险比），且28例复发案例均存在EX
• 多因素分析显示EX是唯一独立预后因子（HR=11.58），其中血管周侵袭最具预测价值
• 值得注意的是，3例复发案例仅存在EX而无其他高危因素（STAS/LVI/胸膜侵犯）

3.2 pT1期分层研究
• pT1 EX(-)组（n=79）无一例出现淋巴结转移或复发，包括21例G3或STAS(+)病例
• pT1 EX(+)组预后与pT2期相当，5年RFS分别为72.3% vs 56.7%（P=0.12）

3.3 联合标志物分析
• EX(+)/STAS(-)组RFS显著差于EX(-)组，但优于EX(+)/STAS(+)组
• EX(+)/G1组无复发，而EX(+)/G2与G3组预后无显著差异，提示EX可能弱化传统分级价值

讨论与意义：
该研究首次系统验证了EX在肺腺癌中的预后价值，其创新性体现在三方面：

1. 生物学层面：揭示肺泡弹性层作为天然屏障的意义，EX(+)肿瘤可能通过支气管血管束的淋巴管网实现早期扩散
2. 临床实践：提出"肺泡内癌"新概念，EX(-)病例即使存在G3或STAS仍呈惰性，或可避免过度治疗
3. 分期革新：建议将EX纳入T分期标准，类似胃肠癌的粘膜下浸润分级

局限性包括单中心设计、非粘液亚型限制等。但研究通过弹性染色这一常规技术，为肺腺癌预后评估提供了可推广的客观标准。正如通讯作者Tetsuo Ushiku强调的，这项发现可能推动肺癌病理诊断从"形态描述"向"解剖定位"的范式转变，为精准医学时代的分期系统进化奠定基础。论文发表于《Lung Cancer》凸显其临床转化价值。