综述：延长给药间隔的帕博利珠单抗与传统给药方案安全性的比较：一项回顾性研究的综述与荟萃分析

（编辑推荐）本综述通过荟萃分析10项回顾性研究，证实6周一次帕博利珠单抗（pembrolizumab）在免疫相关不良事件（irAEs）发生率上与标准3周方案无显著差异（RR 1.16，p=0.35），为COVID-19期间减少医疗暴露提供了循证支持。研究同时表明，从3周方案切换至6周给药（"switched"组）未增加≥3级irAEs风险（RR 1.30，p=0.28），总发生率分别为15%、13%和16%。

　　

Abstract
Background
为减少COVID-19大流行期间的医疗暴露，基于模型研究，6周一次延长给药帕博利珠单抗（400 mg或4 mg/kg）作为3周标准方案（200 mg或2 mg/kg）的替代被广泛接受。本综述通过荟萃分析评估真实世界中两种给药方案的安全性差异，特别关注从3周方案切换至6周给药（"switched"组）的患者群体。

Methods
遵循PRISMA指南，研究者纳入10项回顾性研究（共592例3周组、520例6周组和273例"switched"组），比较不同给药方案下≥3级免疫相关不良事件（irAEs）的相对风险（RR）。次要终点为各组的irAEs汇总发生率。采用随机效应逻辑回归模型分析数据，结果通过森林图展示。

Results
分析显示：

1. 6周组与3周组的≥3级irAEs风险无统计学差异（RR 1.16，95%CI 0.85-1.58，p=0.35）
2. "switched"组与3周组风险比未达显著水平（RR 1.30，95%CI 0.87-2.07，p=0.28）
3. 各组≥3级irAEs总发生率分别为：6周组15%、3周组13%、"switched"组16%

Conclusion
6周帕博利珠单抗在实体瘤治疗中展现出与标准方案相当的安全性特征，为临床实践提供了重要参考依据。

Introduction
KEYNOTE-042研究确立了PD-L1高表达（TPS>50%）非小细胞肺癌（NSCLC）中3周200 mg帕博利珠单抗的标准地位（中位PFS 10.3个月 vs 化疗6个月），其≥3级irAEs发生率为9.7%。FDA于2020年批准的6周方案（400 mg）最初基于Lala等人的药代动力学模型，该模型预测两种方案具有相似的药物暴露量。KEYNOTE-555的COHORT B数据显示6周方案的≥3级irAEs发生率为6.9%，但真实世界数据仍待完善。

值得注意的是，Higashiyama研究和澳大利亚Sekar团队的单一中心研究曾提示6周方案可能增加毒性风险，促使本次荟萃分析的开展。

Section snippets
Inclusion/Exclusion criteria
研究排除标准严格：1）6周方案联合化疗/靶向治疗的研究；2）未报告≥3级irAEs数据；3）未单独分析帕博利珠单抗毒性的多药联合研究；4）非标准剂量方案。

Main results
从最初28篇文献中筛选出10项符合标准的研究。分析涵盖多种实体瘤类型，其中9项研究包含3周与6周方案的直接比较。值得注意的是，Rowe等人的研究最早证实了6周方案的等效性，而日本研究则报告切换给药后出现3例严重肺炎。

Discussion/Conclusion
本分析证实：

1. 6周方案在COVID-19后时代可作为降低医疗暴露的安全选择
2. 标准与延长给药方案的毒性谱相似，支持模型预测结果
3. 切换给药未显著改变安全性特征
   但研究者指出，仍需更大样本的前瞻性研究验证药代动力学等效性，特别是特殊人群（如肾功能不全患者）中的数据。

CRediT authorship contribution statement
通讯作者Marcin Dzienis声明曾接受默沙东（MSD）咨询费，但本研究未受企业资助。所有原始数据均通过联系各研究作者获取，保证了分析的可靠性。