基于工程化血小板囊泡溶解微针的骨髓靶向递送系统治疗电离辐射损伤的研究

为解决电离辐射引发的造血系统急性辐射综合征(H-ARS)治疗难题，浙江大学团队开发了负载血小板衍生囊泡(APDVs)的溶解微针(TLEVs@MN)系统。该研究通过谷胱甘肽(GSH)修饰增强囊泡抗氧化能力，实现血小板生成素(TPO)的骨髓靶向递送，显著提升辐射小鼠造血功能恢复和生存率(100%)。这项发表于《Materials Today Bio》的研究为H-ARS治疗提供了新型无创给药方案。

　　

核事故或放射攻击导致的电离辐射会引发致命的造血系统急性辐射综合征(H-ARS)，其核心病理是造血干细胞(HSPCs)和成熟血细胞的大规模凋亡。虽然血小板生成素(TPO)能通过激活JAK2/STAT3通路缓解骨髓抑制，但传统给药方式存在剂量高、毒性大等局限。更棘手的是，辐射产生的大量活性氧(ROS)会破坏药物载体结构，导致靶向效率骤降。如何实现TPO的安全高效递送，成为辐射防护领域的重大挑战。

浙江大学团队创新性地将工程化血小板囊泡与溶解微针技术结合，开发出TLEVs@MN递送系统。研究人员通过超速离心分离活化血小板衍生囊泡(APDVs)，利用双硫键连接谷胱甘肽(GSH)构建抗ROS囊泡，再通过温和超声将TPO封装其中形成TLEVs。这些工程化囊泡与溶解微针基质(PVP/海藻糖)结合后，既保持长期稳定性，又能穿透皮肤角质层直达真皮层。

关键技术包括：1) 超速离心分离APDVs并进行GSH修饰；2) 超声辅助药物装载技术；3) 微模塑法制备分层载药微针；4) 使用X射线辐射小鼠模型(6 Gy)验证疗效；5) 通过流式细胞术、Western blot等方法分析骨髓靶向性和分子机制。

【研究结果】
2.1 最佳TLEVs配方：FTIR证实1:2的APDVs/双硫酸盐比例可成功引入硫醇基团(2523 cm^-1
)，超声装载使TPO载药量达8.4%(91 μg/mg囊泡)，EPR显示TLEVs自由基清除能力显著优于对照组。

2.2 TLEVs特性：TEM显示囊泡呈杯状(115±42.3 nm)，zeta电位-17.5 mV，膜蛋白CD62P/CD41保留完整，能特异性靶向骨髓HSPCs。

2.3 微针优化：15%PVP+5%海藻糖配方使微针抗压强度达43.1 MPa，针尖TPO负载2.17±0.36 μg，满足20g小鼠100 μg/kg的治疗需求。

2.4 递送性能：微针穿刺深度205 μm，30分钟完全溶解，透皮扩散系数达113.79 ng·cm^-2
·h^-1
，室温储存6个月药物封装率保持61.3%。

2.5 细胞保护：TLEVs@MN使HSCs增殖率提高2倍，线粒体ROS降低67%，OCR值和mtDNA拷贝数显著提升，电镜显示线粒体嵴结构完整。

2.6 靶向验证：药代动力学显示AUC_0～∞
达133.7 h·ng/mL，骨髓TPO阳性细胞频率比皮下注射组高3倍，HSPCs内FITC-TPO强度提升40%。

2.7 治疗效果：30天存活率100%，血小板(PLT)和中性粒细胞(NE)分别在4天、7天显著恢复，CFU-GEMM集落形成能力提高3倍。

2.8 机制解析：TUNEL显示BMNCs凋亡率降至9%(对照组30%)，γ-H2AX阳性率降低50%，骨髓pSTAT3(Ser727)线粒体定位增加2倍。

这项研究开创性地将生物囊泡靶向性与微针透皮技术结合，解决了辐射环境下药物递送的两大瓶颈——ROS破坏载体和骨髓靶向困难。特别值得注意的是，GSH修饰使囊泡在6 Gy辐射剂量下仍保持完整，而常规载体在此环境下会迅速崩解。临床转化方面，该微针贴片便于在核事故现场快速部署，其室温稳定性(6个月)更适用于应急医疗储备。未来通过优化囊泡来源(如异体血小板)和微针阵列设计，有望推动该技术走向临床应用，为航天辐射防护、肿瘤放疗并发症防治提供新策略。