乙肝病毒急性与慢性感染双稳态动态模型的构建及其在个体化干预中的指导意义

本研究通过建立包含细胞毒性免疫应答（CTL）、非细胞毒性免疫应答及肝细胞增殖的确定性数学模型，揭示了乙肝病毒（HBV）感染中由基本再生数R0 、感染细胞死亡率δ和肝脏承载容量K共同调控的双稳态现象，为理解急性转慢性感染的免疫机制及开发靶向干预策略提供了理论依据。

　　

论文解读
在全球范围内，乙肝病毒（HBV）感染仍是重大公共卫生挑战，约3.5%人口发展为慢性感染，导致肝硬化和肝癌风险显著升高。尽管疫苗和抗病毒治疗取得进展，但儿童和成人感染结局差异（如90%婴儿慢性化 vs. 5%-10%成人慢性化）的机制尚未阐明。既往研究表明，病毒载量、CD8⁺
T细胞应答时机与强度是关键因素，但缺乏定量框架整合这些动态过程。

为解决这一难题，美国弗吉尼亚理工大学等机构的研究团队在《Mathematical Biosciences》发表研究，构建了包含四变量（未感染细胞T、感染细胞I、保护性细胞P、病毒V）的自治微分方程模型。该模型创新性引入肝细胞Logistic增殖（速率r_T
/r_I
/r_P
）、免疫介导的感染细胞清除（δ）及"治愈"机制（转为抗再感染状态），通过分岔分析揭示了R₀
与初始病毒载量共同决定感染结局的双稳态现象。

关键技术方法
研究采用确定性建模方法，核心包括：（1）基于临床数据设定参数（如肝容量K=1.4×10⁷
，r_T
=1 day^-1
）；（2）稳定性分析与基本再生数R₀
=spβ/dδc计算；（3）数值模拟结合分岔图识别双稳态参数空间；（4）利用MATLAB进行动力学仿真验证理论预测。

研究结果
免疫学模型构建
扩展经典病毒动力学模型，新增保护性细胞P和增殖项r_i
(1-(T+I+P)/K)，量化了非细胞免疫（治愈率η）与细胞免疫（死亡率δ）的协同效应。

阈值与分岔分析
发现三稳态区域：当R₀
<1时仅存在无病平衡点E₀
；R₀

1时出现感染持续态E₁
；特定参数下（如δ=0.5 day^-1
, K=10⁷
）存在双稳态，初始病毒载量决定结局。

数值验证
模拟显示：高δ（强CTL应答）促进清除；中δ导致初始载量依赖性结局；低δ（如δ=0.1）均发展为慢性感染。肝容量K增大（易感性升高）会扩大慢性化区域。

讨论与意义
该研究首次在HBV模型中证明双稳态可解释临床观察的异质性结局：强免疫应答（高δ）对应成人自限性感染，而增殖受限的肝细胞（低r_I
）与免疫耐受（低δ）共同促进儿童慢性化。通过识别关键阈值R₀
^c
=1和分岔点，为个体化治疗（如调节δ的免疫疗法）提供量化靶点。未来可结合患者数据校准模型参数，预测干预效果，指导精准医疗策略开发。