肌肉组织中碳水化合物与蛋白质代谢的数学建模：PCK2与PHGDH调控丝氨酸合成的机制研究

为解决肌肉生长代谢调控机制不明的问题，研究人员通过建立耦合常微分方程模型，系统研究了PCK2和PHGDH酶过表达对TCA循环和丝氨酸合成通路的调控作用。研究发现PHGDH上调可显著促进丝氨酸生成，而PCK2的作用与假设不符，为代谢重编程促进肌肉肥大提供了定量理论依据，对开发促进肌肉生长的干预策略具有指导意义。

　　

随着全球人口增长和蛋白质需求上升，如何通过调控代谢通路促进肌肉生长成为重要科学问题。丝氨酸作为"条件性必需氨基酸"，其合成与肌肉蛋白质合成密切相关，但代谢网络中各酶系的协同调控机制尚不明确。尤其磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2(PCK2)在肌肉组织中的动态平衡机制缺乏定量研究。

为揭示这一机制，研究人员构建了包含13种代谢物的动力学模型，整合糖酵解、TCA循环和丝氨酸合成通路，通过32个参数的非线性常微分方程组描述代谢网络动态。研究聚焦线粒体与细胞质区室化效应，引入体积比系数ζ=1/9，并创新性地采用Hill函数刻画GTP对PCK2通路的调控作用。模型通过Michaelis-Menten动力学描述酶促反应，参数取值主要来自Li等2009年的肌肉代谢实验数据。

2. 数学模型的TCA循环及相关丝氨酸合成通路
研究建立了包含葡萄糖-6-磷酸(G₆
)、3-磷酸甘油酸(PG_c
)、磷酸烯醇丙酮酸(PEP_c
)等关键代谢物的系统模型。通过非维度化处理，发现系统存在输入通量阈值，超过该阈值时稳态消失，部分代谢物呈线性增长。这种分岔现象为理解代谢失衡提供了理论框架。

2.1 模型的无量纲化
以初始葡萄糖浓度C₀
和时间尺度1/k_a
为基准，将原系统转化为无量纲形式。分析显示PHGDH催化反应(k_ph
)和PCK2介导的线粒体-细胞质转运(k_pc
)是系统的关键控制节点。

3. 数值模拟结果
参数敏感性分析表明，丝氨酸合成速率对PHGDH活性变化最敏感。当PHGDH活性提升3倍时，丝氨酸通量增加217%，而PCK2过表达仅引起<5%的变化。这与Brown等2014年动物实验发现的PHGDH-PCK2协同上调现象形成有趣对比。

4. 过表达研究
模拟显示PHGDH通过控制3-磷酸甘油酸流向丝氨酸通路的分流比例发挥核心调控作用。而PCK2虽然促进草酰乙酸(X_m
)向PEP_c
转化，但因GTP供应受限(?(E_m
)函数调控)，对整体通量影响微弱。这解释了为何临床观察到的PCK2上调可能仅是PHGDH主导的代谢重编程的伴随现象。

5. 结论与讨论
该研究首次量化了肌肉中PHGDH和PCK2的代谢调控权重，揭示了PHGDH是丝氨酸合成的限速酶。模型预测当葡萄糖输入通量(k_gin
)超过2.4 mmol/L/min时，系统会失去稳态，这与肌肉剧烈收缩时的代谢特征相符。研究为理解运动诱导的肌肉肥大提供了新视角，也为开发靶向PHGDH的肌肉生长促进剂奠定了理论基础。未来研究可整合更多组织特异性参数，并考虑ATP/ADP等能量物质的动态平衡。