连续与间断增殖在乙型肝炎病毒感染中的作用机制及数学模型研究

本研究通过构建P-model（连续增殖）和M-model（间断增殖）数学模型，结合实验数据，首次系统分析了未感染与感染肝细胞增殖及rcDNA（松弛环状DNA）衣壳回收对HBV（乙型肝炎病毒）急慢性感染的影响。结果表明，肝细胞增殖速率差异显著改变感染进程，为理解HBV持久性清除机制提供了新视角，发表于《Mathematical Biosciences》。

　　

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球公共卫生的重大挑战，每年导致近百万人死亡。尽管已有疫苗和抗病毒药物，但长期用药易引发耐药性，且病毒通过cccDNA在肝细胞内长期存留的特性使得根治困难。既往研究对感染肝细胞增殖的生物学结局存在争议——可能产生两个未感染子代、一个感染一个未感染或两个感染细胞。印度理工学院古瓦哈提分校的Rupchand Sutradhar和D.C. Dalal团队基于Tu等提出的“感染肝细胞分裂生成两个未感染子代”这一关键发现，首次整合rcDNA衣壳回收效应，构建了两种增殖模式（连续P-model与阈值触发的间断M-model）的HBV动力学模型，通过黑猩猩实验数据校准，揭示了增殖速率差异对感染结局的颠覆性影响。

研究采用数值模拟和全局敏感性分析（GSA）技术，重点考察了肝细胞增殖速率与感染动态的关联。模型参数θ（非实质细胞占比）设为0.4，感染肝细胞增殖率ρ限定为0.001-0.35/天，并引入阈值条件（肝细胞浓度<70%初始值时触发间断增殖）。

【模型构建与验证】
基于“肝细胞占肝脏60%”的解剖学事实，模型将总肝细胞数T分为未感染（H）、感染（I）等组分。通过拟合黑猩猩数据，验证了衣壳回收对病毒复制的正反馈作用。

【增殖速率的影响】
当未感染与感染肝细胞增殖速率相同时，急性感染中增殖加速康复，但慢性感染中加重病情；若两者速率不同，未感染细胞增殖促进感染扩散，而感染细胞增殖长期可降低病毒载量。

【连续vs间断增殖】
间断增殖模型显示，肝细胞损失触发的补偿性再生显著改变病毒动力学，与临床中肝损伤后再生现象吻合。

【敏感性分析】
GSA表明衣壳回收效率与感染细胞死亡率是最敏感参数，证实了增殖模式选择对预测感染结局的关键作用。

结论指出，感染肝细胞分裂产生未感染子代的机制为HBV清除提供了新途径，而衣壳回收加剧了感染顽固性。该研究为靶向cccDNA丢失的治疗策略提供了理论依据，同时强调肝移植安全阈值（20%-30%残肝）与增殖调控的潜在关联。论文突破传统假设，首次量化了增殖模式差异对HBV感染的双刃剑效应，为临床干预策略开发奠定了数学生物学基础。