综述：炎症性肠病相关肠道纤维化中细胞外基质的功能作用

这篇综述深入探讨了细胞外基质（ECM）在炎症性肠病（IBD）相关肠道纤维化中的动态作用，揭示了ECM不仅是炎症驱动的被动产物，更是通过机械特性和分子互作主动参与纤维化进程的关键调节者。文章系统梳理了ECM的生理组成、病理重塑机制及其对细胞行为（如EMT、成纤维细胞活化）的影响，并评述了3D培养和脱细胞支架等前沿技术，为开发抗纤维化靶点（如TGF-β、LOX、胶原VI）提供了新视角。

　　

引言

炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其特征是慢性复发性肠道炎症，常伴随纤维化并发症。超过50%的CD患者最终发展为需手术的肠腔狭窄，而传统抗炎治疗对纤维化进展无效。近年研究发现，ECM不仅是炎症的“旁观者”，更是通过机械信号和分子交互主动驱动纤维化的核心参与者。

ECM的生理组成与功能

肠道ECM由300多种核心基质蛋白（胶原、糖蛋白、蛋白聚糖）构成，分层分布于基底膜（如胶原IV、层粘连蛋白）和间质（如胶原I/III、纤连蛋白）。生理状态下，ECM通过整合素介导的细胞黏附、迁移和修复维持肠道稳态。例如，纤连蛋白和胶原VI促进上皮损伤后修复，而基底膜层粘连蛋白通过α₃
β₁
整合素维持上皮屏障完整性。ECM降解酶（如MMPs）与抑制剂（TIMPs）的平衡调控基质动态更新。

IBD中ECM的病理重塑

慢性炎症导致ECM过度沉积和结构紊乱。TGF-β₁
激活的肌成纤维细胞是主要效应细胞，但EMT、循环纤维细胞甚至免疫细胞（如CCR2⁺
单核细胞通过TIMP-1抑制胶原降解）也贡献ECM异常。纤维化肠道中，胶原I/III/V、纤连蛋白和弹性蛋白显著增加，而基底膜成分（如层粘连蛋白α₂
）缺失。蛋白聚糖（如核心蛋白聚糖）通过结合TGF-β发挥抗纤维化作用，但其在IBD中的调控机制仍需探索。

ECM机械特性的影响

纤维化ECM刚度可达正常组织的6倍，通过整合素-ROCK通路诱导成纤维细胞形态改变（星状伸展）和活化。刚度升高还抑制MMP-3活性，形成“越硬越沉积”的正反馈。超声弹性成像等技术可无创评估肠道刚度，为临床监测提供新工具。

ECM与细胞行为的互作

• EMT：ECM成分（如COMP、CTGF）通过Wnt/β-catenin通路促进上皮细胞向间质转化，但体内完全转分化证据有限。
• 成纤维细胞活化：僵硬ECM通过YAP/TAZ核转位增强α-SMA表达，而MFGE8通过整合素α_v
  β₅
  -FAK通路抑制ECM产生。
• 炎症调控：ECM片段（如胶原衍生PGP）直接招募中性粒细胞，而纤连蛋白-TNF复合体调节单核细胞趋化。

实验模型挑战与展望

现有3D培养和脱细胞支架技术虽能模拟ECM力学特性，但人类纤维化肠道脱细胞后的再细胞化效率仍待优化。基因修饰动物（如MFGE8^-/-
小鼠）和化学诱导模型（如DSS/TNBS）为机制研究提供支持，但尚无法完全模拟人类IBD的异质性。未来需结合生物打印技术构建多层ECM模型，并探索ECM靶向治疗（如抗LOX疗法）的转化潜力。

结语

ECM在肠道纤维化中扮演了从“结构支架”到“动态调控者”的多重角色。破解其分子密码将为IBD的精准诊疗开辟新路径，而跨学科技术的融合是突破当前研究瓶颈的关键。