综述：走向弹性蛋白相关疾病的理性治疗：基于弹性蛋白的再生医学策略关键考量

这篇综述系统阐述了弹性蛋白（ELN）在发育和疾病中的核心作用，聚焦其转录调控、翻译后修饰及降解机制，提出针对威廉姆斯综合征（WBS）、主动脉瓣上狭窄（SVAS）和常染色体显性皮肤松弛症（ADCL）等疾病的再生医学策略，强调通过mRNA疗法和CRISPR-Cas9基因编辑等前沿技术实现弹性蛋白精准修复的潜力。

　　

弹性蛋白：从分子机制到疾病干预

Abstract
弹性蛋白作为结缔组织核心蛋白，由ELN基因编码，赋予动脉、肺实质、皮肤等组织弹性回缩能力。其以可溶性单体（原弹性蛋白，TE）形式分泌，经细胞外空间交联形成半衰期超70年的稳定聚合物。综述揭示弹性蛋白相关疾病三大病因：沉积不足、纤维质量缺陷或降解加速，并探讨针对性治疗策略。

Introduction
人类ELN基因定位于7号染色体，含34个外显子。尽管终身转录，弹性蛋白沉积仅发生于妊娠晚期至青少年期。成熟弹性纤维的异常可导致血管狭窄、皮肤松弛等病理改变，其长寿命特性（半衰期～74年）使环境或遗传因素导致的降解成为疾病关键诱因。

Elastin related disease
Elastin insufficiency: Williams syndrome and ELN-related SVAS
WBS由7q11.23微缺失（含ELN）引发，发病率1:7500，典型表现为SVAS。单核苷酸变异（如c.1829G>A诱导隐性剪接）通过无义介导的降解（NMD）导致单倍剂量不足。小鼠模型（Eln^+/-
）证实血管壁弹性板层数增加、管腔狭窄的剂量效应。

Dominant negative: ELN-related ADCL
外显子30-34的移码突变（如c.2012delG）产生异常蛋白，干扰正常纤维组装。皮肤活检显示分支状弹性纤维，肺组织可见TGFβ介导的未折叠蛋白反应激活。

Diseases of elastin destruction
紫外线、糖尿病晚期糖基化终产物（AGEs）及衰老通过MMP-12等蛋白酶加速弹性纤维降解，导致动脉瘤、肺气肿等疾病。

Overview of elastin production, stability, and decay
转录受GC富集启动子调控，受胰岛素、TGFβ等诱导，但核心调控在于mRNA稳定性（如miR-29靶向降解）。翻译阶段，外显子20罕见密码子簇（如rs2071307）可能通过核糖体停滞调节蛋白折叠。分泌后，TE通过分子伴侣（FKBP65）抑制细胞内聚集，酸性囊泡运输至细胞表面，在LOX和fibulin-5协助下交联成纤维。

Treatment strategies
降解抑制
五没食子酰葡萄糖（PGG）通过屏蔽MMPs保护弹性纤维，临床试验显示局部给药可稳定动脉瘤。

新生诱导
米诺地尔通过K_{ATP
通道激活增加ELN转录，但伴随120种ECM基因非特异性上调。}

基因治疗
腺病毒载体递送TE基因可在大鼠主动脉短暂表达；m1Ψ修饰的mRNA联合密码子优化显著提升蛋白产量，猪皮肤实验显示弹性蛋白增加10%。

Future perspectives
需优化组织特异性递送系统，评估交叉连接弹性蛋白的力学性能，并探索AAV载体在全身治疗中的应用潜力。