综述：ECM、整合素与DDRs：癌症进展、治疗和未来方向的交汇点

这篇综述深入探讨了胶原蛋白（ECM主要成分）通过整合素（integrins）和盘状结构域受体（DDRs）的双重信号调控在癌症进展中的核心作用。作者系统分析了受体间动态互作如何影响肿瘤异质性、治疗抵抗及ECM重塑，并展望了纳米技术和精准医学靶向干预策略，为平衡DDRs/integrins信号网络提供新思路。

　　

Abstract
胶原蛋白作为哺乳动物最丰富的蛋白质，通过两种高度保守的受体——整合素和盘状结构域受体（DDRs）与癌细胞命运抉择密切相关。这两种受体分别识别胶原纤维的不同位点，形成动态信号整合网络，调控肿瘤进展、治疗抵抗及细胞异质性。本文重点探讨了胶原-整合素-DDRs三者在ECM重塑中的协同与拮抗作用，并提出通过纳米技术和精准医学手段调节受体平衡的创新治疗策略。

Introduction
细胞外基质（ECM）不仅是组织的结构支架，更是调控细胞增殖、迁移、分化等行为的关键信号源。其中，I型和III型胶原占人体胶原总量的90%以上，在癌症中表现出双重角色：既可驱动肿瘤侵袭，又能诱导休眠状态。这种矛盾功能取决于癌细胞表面受体（如整合素α₁
β₁
、α₂
β₁
与DDR1/DDR2）的时空表达模式。受体组合如同"多语言翻译器"，使癌细胞能解析ECM的复杂指令，但信号冲突也增加了靶向治疗的难度。

Fibrillar collagens and cancer progression
纤维状胶原的动态周转失衡与癌症发生直接相关。在转移过程中，胶原交联酶LOX通过增加ECM硬度促进化疗抵抗，而microRNA miR-142-3p可抑制该过程。值得注意的是，胶原纤维的取向和密度会显著影响DDRs与整合素的激活优先级——中等硬度ECM中整合素信号占主导，而高硬度环境下DDRs信号更为关键。

DDR structure, function, and role in cancer
DDRs作为独特的酪氨酸激酶受体，能持久结合胶原的GVMGFO序列（区别于整合素的结合位点）。DDR1过表达与乳腺癌转移相关，而DDR2突变常见于肺鳞癌。有趣的是，DDRs的缓慢激活特性（持续数小时）与整合素的瞬时信号（数分钟）形成互补，这种时空调控差异直接影响基质金属蛋白酶（MMPs）的分泌模式。

Mechanism of signal integration
实验证据显示，DDRs过表达可增强整合素α₂
β₁
介导的细胞铺展，而整合素激活又会反馈调节DDRs的磷酸化状态。这种双向调控通过FAK/Src通路影响细胞迁移决策。在三维培养模型中，受体比例失衡会导致癌细胞出现"信号混乱"——当DDR1:α₂
β₁
＞2:1时，促侵袭表型显著增强。

Targeting strategies
当前干预手段包括：①LOX抑制剂β-氨基丙腈可逆转ECM硬化；②纳米脂质体阿霉素（PEGylated liposomal doxorubicin）在卵巢癌中展现靶向优势；③整合素α_v
β₃
拮抗剂西仑吉肽（cilengitide）联合放疗可改善胶质瘤治疗效果。最新研究正探索基于受体比例调控的双靶点药物，例如通过siRNA纳米颗粒同步下调DDR1/上调α₅
β₁
。

Future perspectives
单细胞测序揭示，肿瘤内DDRs/integrins表达谱存在显著异质性，这为精准分型提供了新依据。未来或可开发ECM"传感器"纳米器件，实时监测受体活性动态，并通过人工智能预测最佳干预时机。值得注意的是，靶向治疗需考虑器官特异性——例如骨转移灶中胶原I型占优，而肝转移灶富含III型胶原，这对受体抑制剂的选择具有重要指导意义。