基于GDF15、FGF21、sRAGE和NfL血浆水平的生物标志物组合在社区老年人群中识别衰弱状态的创新研究

本研究针对老年衰弱（Frailty）这一复杂医学问题，通过分析463名50-113岁社区人群的血浆生物标志物（GDF15、FGF21、sRAGE、NfL）与衰弱指数（FI）的关联，首次构建了随机森林决策模型（RFD），准确率达82%。结果揭示GDF15和NfL可独立预测生存率，为早期识别衰弱和优化健康管理提供了新型分子工具。

　　

在老龄化社会，衰弱（Frailty）已成为威胁老年人健康的隐形杀手。这种表现为生理功能全面衰退的综合征，不仅增加跌倒、失能风险，还与死亡率显著相关。然而，现有临床评估方法如衰弱指数（FI）依赖主观指标，难以实现早期预警。更棘手的是，衰弱与正常衰老的生物学界限模糊，缺乏客观的分子标志物。这一困境激发了研究者的探索：能否从衰老相关分子中挖掘出预测衰弱的"密码"？

来自中国的研究团队在《Mechanisms of Ageing and Development》发表了一项突破性研究。他们聚焦四种与衰老密切相关的血浆蛋白：反映线粒体应激的生长分化因子15（GDF15）、调控代谢的成纤维细胞生长因子21（FGF21）、参与炎症反应的晚期糖基化终末产物可溶性受体（sRAGE），以及标志神经损伤的神经丝轻链蛋白（NfL）。通过对463名50-113岁意大利社区人群（含162名百岁老人）的横断面分析，结合3年随访数据，研究团队构建了首个基于多生物标志物的衰弱预测模型。

研究采用三大关键技术：1）基于45项健康参数的FI计算（采用缺陷累积模型）；2）Ella全自动ELISA系统检测血浆标志物；3）随机森林决策（RFD）算法开发预测模型，并通过10折交叉验证评估性能。

主要发现如下：

3.1 GDF15、FGF21和NfL与FI显著相关
在70岁以上人群中，GDF15、FGF21和NfL水平与FI呈正相关（Spearman ρ=0.282-0.522），且衰弱组浓度显著高于非衰弱组。值得注意的是，88岁是FI突增的关键阈值，而GDF15在区分衰弱状态时表现最稳定。

3.2 生存预测的双路径机制
生存分析揭示GDF15通过影响FI间接降低生存率（HR=2.245），而NfL直接预测死亡风险（HR=1.803）。网络分析直观显示：GDF15-FI-生存构成串联通路，NfL则与生存独立相连。

3.3 RFD模型实现精准分类
基于四种标志物构建的RFD模型准确率达82%，其中两条核心规则极具临床价值：GDF15>1992 pg/ml直接判定衰弱（概率96.8%）；GDF15=1131-1992 pg/ml且NfL≥23 pg/ml时需结合sRAGE和FGF21进一步判别。该模型对生存预测的优化效果显著：与仅用FI相比，RFD+FI双阳性组的死亡风险提高2.1倍。

讨论与展望
这项研究首次系统验证了衰老相关标志物与衰弱的内在联系，其创新性体现在三方面：1）提出"GDF15-FI-NfL"的衰弱发生机制假说，提示线粒体功能障碍可能先于临床症状出现；2）开发的RFD模型突破传统量表局限，为社区筛查提供便捷工具；3）发现NfL的独立预后价值，为衰弱异质性研究开辟新方向。

局限性包括样本量有限（尤其百岁老人队列）和缺乏外部验证。未来研究可拓展至住院患者，并探索干预措施对标志物水平的影响。这项来自中国团队的成果，为实现健康老龄化提供了重要的分子流行病学证据。