干细胞功能衰退与衰老及年龄相关疾病的分子机制及临床转化研究

本研究系统探讨了干细胞功能衰退与机体衰老的互作机制，揭示了干细胞数量减少、异质性丧失及自我更新/分化能力下降是驱动器官老化的关键因素。研究人员通过分析HSCs、MSCs等成体干细胞的年龄依赖性变化，阐明了氧化损伤、端粒缩短等分子通路对干细胞微环境的影响，为开发靶向干细胞疗法治疗阿尔茨海默病、心血管疾病等年龄相关疾病提供了理论依据。

　　

随着全球老龄化进程加速，年龄相关疾病已成为威胁人类健康的重大挑战。据统计，全球每日约66%的死亡与衰老直接相关，而干细胞功能衰退被认为是驱动器官老化和疾病发生的关键因素。干细胞作为维持组织稳态的"生物维修工"，其自我更新(self-renewal)和分化能力随年龄增长显著下降，导致器官再生潜能降低。这一现象在造血干细胞(HSCs)、心肌祖细胞(CPCs)等成体干细胞中尤为突出——70岁以上老年人群的CPCs中约50%呈现p16^INK4A
介导的细胞衰老特征，完全丧失移植后的心脏修复能力。

来自德里大学Shivaji College的Jitendra Kumar Chaudhary团队在《Mechanisms of Ageing and Development》发表综述，系统阐述了干细胞与衰老的双向调控机制。研究整合了包括单细胞测序、衰老相关分泌表型(SASP)分析、γH2AX标记的DNA损伤检测等关键技术，通过分析人源组织样本（34-70岁队列）和动物模型数据，揭示了衰老进程中干细胞功能退化的多层次机制。

【Hallmarks of ageing】部分指出，端粒缩短、线粒体功能障碍和表观遗传改变构成干细胞衰老的三大特征。以HSCs为例，青春期后其数量从约11,000个锐减至数百个，复制周期从25-50周显著延长。这些变化与ROS介导的氧化损伤、RSPO3⁺
GREM1⁺
成纤维细胞(RGFs)支持的微环境恶化密切相关。

【Organ-specific stem cells and ageing】章节比较了不同组织干细胞的衰老差异：肠干细胞(ISCs)依赖淋巴内皮细胞(LECs)维持增殖能力，而肌肉干细胞(MuSCs)仅在损伤时激活。值得注意的是，海马区神经干细胞(NSCs)的神经发生能力随年龄下降速度是皮下脂肪干细胞的2.3倍，这解释了为何认知功能障碍更早出现。

【Clinical trials】部分汇总了全球23项MSCs治疗衰老相关疾病的临床试验数据，显示脐带源MSCs通过分泌VEGF、IGF-1等因子可改善老年性衰弱综合征患者的6分钟步行距离达38%。但作者同时指出，干细胞异质性丧失（如c-kit⁺
CPCs的克隆多样性减少）仍是临床转化的主要障碍。

该研究创新性地提出"干细胞-衰老双螺旋"理论：一方面，衰老通过表观遗传重编程（如DNA甲基化转移酶DNMT3A突变）损害干细胞功能；另一方面，干细胞功能衰退又加速器官老化进程。这一发现为开发靶向SASP抑制剂、端粒酶激活剂等抗衰老干预策略提供了新思路，对实现健康老龄化具有重要指导意义。