miR-34a-5p/MARCHF8/ADAM10轴调控血管内皮细胞功能障碍与衰老的机制研究

本研究针对血管衰老的核心机制——内皮功能障碍与衰老，揭示了ADAM10蛋白在衰老内皮细胞中的异常积累及其促衰老作用。研究人员通过筛选发现E3泛素连接酶MARCHF8可介导ADAM10的泛素化降解，而衰老相关miR-34a-5p的上调会抑制MARCHF8表达。实验证实MARCHF8过表达能改善内皮功能并延缓动脉粥样硬化进展，为血管衰老相关疾病提供了新的生物标志物和治疗靶点。

　　

血管衰老是年龄相关心血管疾病的重要驱动因素，其中内皮细胞功能障碍和衰老被视为核心机制。尽管已知金属蛋白酶ADAM10在衰老内皮细胞中异常积累并加剧功能障碍，但其调控机制仍是未解之谜。华中科技大学的研究团队在《Mechanisms of Ageing and Development》发表的研究，首次揭示了miR-34a-5p/MARCHF8/ADAM10这一全新调控轴在血管衰老中的作用，为干预年龄相关血管疾病提供了理论依据。

研究采用人脐静脉内皮细胞(HUVECs)复制性衰老模型，结合RNA测序、免疫共沉淀(Co-IP)和双荧光素酶报告基因等技术。动物实验使用高脂饮食喂养的ApoE^-/-
小鼠，通过腺相关病毒(AAV9)载体实现MARCHF8的体内过表达。

Divergent RNA and protein levels of ADAM10 in senescent cells
研究发现衰老HUVECs中ADAM10蛋白水平显著升高而mRNA未变化，提示存在转录后调控。通过生物信息学预测和实验验证，确定E3泛素连接酶MARCHF8可与ADAM10结合并促进其泛素化降解。

MARCHF8 knockdown induces endothelial senescence and dysfunction
在年轻HUVECs中敲低MARCHF8导致ADAM10积累，诱发细胞衰老标志物p21表达增加，同时损害细胞迁移、增殖、血管生成和一氧化氮产生等关键功能。

MARCHF8 overexpression rescues senescence-associated phenotypes
衰老HUVECs中过表达MARCHF8可降低ADAM10水平，改善上述功能障碍。RNA测序显示MARCHF8调控与细胞衰老和动脉粥样硬化相关的通路。

miR-34a-5p mediates MARCHF8 suppression in senescence
研究发现衰老过程中上调的miR-34a-5p可直接靶向抑制MARCHF8表达，双荧光素酶报告实验证实其结合位点位于MARCHF8 3'UTR区。

MARCHF8 attenuates atherosclerosis in ApoE^-/-
mice
动物实验显示，MARCHF8过表达可降低高脂饮食ApoE^-/-
小鼠血浆IL-6水平，显著减轻动脉粥样硬化病变。

讨论与结论
该研究阐明了一个级联调控机制：衰老相关miR-34a-5p上调→MARCHF8表达抑制→ADAM10蛋白积累→内皮功能障碍。MARCHF8作为新型E3泛素连接酶，通过促进ADAM10降解发挥抗衰老作用。在ApoE^-/-
小鼠中的验证表明，这一通路在动脉粥样硬化等血管衰老相关疾病中具有重要病理意义。研究不仅为血管衰老提供了新的分子标志物，更为开发靶向MARCHF8/ADAM通路的抗衰老干预策略奠定了理论基础。值得注意的是，作者团队Qian Zonghao和Huang Yuzhen等通过多学科方法，首次将MARCHF8的抗病毒功能拓展至血管生物学领域，为理解E3泛素连接酶在衰老中的多效性提供了新视角。