长链非编码RNA ANRIL通过SASP-miR146a轴调控内皮细胞衰老及血管新生在年龄相关血管功能障碍中的作用

随着全球老龄化加剧，年龄相关血管功能障碍导致的缺血性疾病日益严峻。本研究聚焦长链非编码RNA ANRIL在血管衰老中的调控机制，发现其通过调控衰老相关分泌表型（SASP）促进miR146a表达，抑制巨噬细胞VEGF分泌，从而损害内皮细胞（ECs）介导的血管新生。该研究为年龄相关缺血性疾病提供了新的治疗靶点，具有重要临床转化价值。

　　

全球老龄化浪潮下，65岁以上人群冠状动脉疾病（CAD）发病率显著上升，而传统血运重建手段对老年患者效果有限。这一临床困境的核心在于血管衰老——内皮细胞（EC）功能衰退和血管新生能力下降。尽管长链非编码RNA（lncRNA）被证实参与多种血管病理过程，但其在血管衰老中的具体机制仍是未解之谜。来自中国的研究团队在《Mechanisms of Ageing and Development》发表的研究，首次揭示了lncRNA ANRIL通过调控衰老相关分泌表型（SASP）和miR146a信号轴，成为连接内皮衰老与血管功能障碍的关键分子。

研究团队采用多组学联用策略：通过分析公共数据集GSE214476筛选衰老相关lncRNA；建立人脐静脉内皮细胞（HUVEC）复制性衰老模型；结合流式分选（FACS）获取老年小鼠骨骼肌EC；构建小鼠后肢缺血模型评估血管新生能力；运用转录组测序和启动子活性分析解析分子机制。

ANRIL在衰老内皮细胞中高度富集并调控SASP
对年轻与老年EC的lncRNA测序分析发现，ANRIL在衰老EC中表达显著上调。体外实验显示，ANRIL敲除虽不直接影响EC成管能力，但可显著降低SASP标志物（如IL-6、IL-8）的表达。这表明ANRIL主要通过调控SASP而非直接作用于血管新生通路来影响EC功能。

ANRIL-miR146a轴介导EC-巨噬细胞串扰
机制研究发现，ANRIL通过增强miR146a启动子活性上调其表达。EC来源的含miR146a外泌体被巨噬细胞摄取后，显著抑制VEGF分泌。这种跨细胞调控解释了衰老EC如何通过旁分泌作用破坏血管微环境。

体内验证ANRIL的治疗潜力
在小鼠后肢缺血模型中，ANRIL沉默使血流恢复率提高2.3倍，毛细血管密度增加68%。该结果首次证实靶向ANRIL可逆转年龄相关的血管再生障碍。

这项研究开创性地揭示了ANRIL-SASP-miR146a信号轴在血管衰老中的核心地位：ANRIL通过表观遗传调控miR146a表达，促进SASP形成；EC分泌的miR146a通过外泌体转移至巨噬细胞，抑制其VEGF分泌能力，最终导致血管新生障碍。该发现不仅为理解血管衰老提供了新范式，更提示ANRIL可作为治疗年龄相关缺血性疾病的潜在靶点。研究团队（Luo Xin、Lin Kechuan等）在讨论中特别强调，这种EC-巨噬细胞的"分子对话"机制可能普遍存在于多种衰老相关疾病中，为开发针对衰老微环境的干预策略指明了新方向。