选择性雄激素受体调节剂RAD140对老年雌雄小鼠衰弱及潜在机制的影响研究

为解决老年群体中与雄激素受体(AR)相关的衰弱机制问题，研究人员开展了一项关于选择性雄激素受体调节剂(RAD140)的干预研究。通过6周给药实验发现，RAD140可显著改善老年雄性小鼠的瘦体重、骨密度(BMD)及血清IL-6水平，但对雌性小鼠未见明显益处。该研究为靶向AR的抗衰老治疗提供了性别差异的重要证据。

　　

随着全球老龄化加剧，衰弱综合征已成为重大公共卫生挑战。雄激素受体(AR)作为调控肌肉、骨骼和炎症的关键靶点，其选择性调节剂(SARMs)展现出抗衰老潜力，但性别差异和长期安全性尚不明确。加拿大达尔豪斯大学的研究团队在《Mechanisms of Ageing and Development》发表论文，通过为期6周的RAD140干预实验，揭示了该药物在老年C57BL/6小鼠中呈现的性别特异性效应。

研究采用23.7-25.5月龄小鼠模拟人类60-70岁衰老状态，通过临床衰弱指数(31项)和实验室指标衰弱指数(34项)评估健康状态。关键技术包括：双能X线吸收法(DEXA)监测体成分变化，Luminex多重免疫检测23种血清细胞因子，RT-qPCR分析骨骼肌肥大相关基因(IGF-1/mTOR/mstn等)，以及标准化握力测试。

【3.1 衰弱评估】临床FI和FI-Lab显示两组衰弱程度无差异，但雌性小鼠基线FI-Lab显著高于雄性。FRIGHT和AFRAID生物年龄预测模型也未显示组间差异，6周死亡率均为17%。

【3.2 体成分变化】雄性治疗组瘦体重维持稳定(p=0.024)，而对照组显著下降；BMD在雄性治疗组得到保护(p=0.004)。雌性小鼠未见类似获益，且两组脂肪量均随年龄下降。

【3.3 握力表现】无论是否治疗，所有小鼠握力均随时间显著衰退，标准化握力同样持续下降，提示RAD140未能改善神经肌肉功能。

【3.4 炎症调控】雄性治疗组血清IL-6降低43%(p=0.043)，而雌性组MIP-1α、MIP-1β和RANTES等促炎因子反升高。相关性分析显示雌性RANTES水平与FI评分正相关(p=0.033)。

【3.5 安全监测】AST在雄性治疗组呈上升趋势(p=0.063)，但ALT无变化。骨骼肌基因表达谱显示12个靶基因均无显著改变，仅myostatin有升高趋势(p=0.051)。

该研究首次系统评估了RAD140在自然衰老模型中的性别特异性效应。尽管未能改善整体衰弱，但在雄性中观察到的瘦体重维持、骨保护及抗炎作用，为靶向AR的性别差异化抗衰策略提供了依据。值得注意的是，雌性小鼠出现的促炎反应提示SARMs可能不适合女性抗衰干预。未来需延长治疗周期以验证对衰弱进程的影响，并深入探索AR调控炎症的性别二态性机制。这些发现对开发精准抗衰药物具有重要指导价值，尤其为男性骨质疏松和肌少症的防治提供了新思路。