癌症中细胞衰老分子特征的预后价值与治疗机遇：一项关键性综述

【编辑推荐】本研究系统综述了细胞衰老（Senescence）分子特征（mRNA/lncRNA signatures）在癌症预后评估中的双重作用，揭示衰老相关分泌表型（SASP）通过肿瘤微环境（TME）调控抗/促肿瘤效应的分子机制，为基于senotherapies（包括senolysis和senoprevention）的临床转化提供理论依据。

　　

细胞衰老曾被视为机体对抗肿瘤的天然屏障——当细胞因端粒缩短（复制性衰老）或DNA损伤（诱导性衰老）永久退出细胞周期时，可阻止癌变发生。然而近年研究发现，这些"僵尸细胞"并非无害：它们通过衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP）释放大量炎性因子和细胞外囊泡，如同微型生物化工厂般重塑肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）。在晚期癌症中，这种旁分泌效应反而可能促进血管生成、免疫逃逸和转移，形成令人费解的"衰老悖论"。为破解这一难题，来自巴西的研究团队在《Mechanisms of Ageing and Development》发表综述，首次系统评估了基于分子特征的衰老评分与癌症预后的关联。

研究团队采用PubMed文献挖掘策略，锁定96项涉及18种癌症的研究，其中62项符合严格预后分析标准。关键技术包括：基于TCGA/ICGC等多组学数据库的基因表达谱分析、LASSO回归模型构建预后signature、CIBERSORT算法解析免疫浸润特征，以及TIDE评分预测治疗响应。

【Cellular senescence and cancer】
通过比较复制性衰老与应激诱导衰老的分子特征，指出致癌基因激活（如Ras^V12
）和化疗药物均可触发SASP，其成分差异（如IL-6/IL-8与TGF-β的比例）决定促/抗肿瘤方向性。

【Search strategy and main findings by cancer type】
在58/62研究中，高衰老评分显著关联不良预后（HR>1.5），尤其在肝细胞癌（OS下降42%）和三阴性乳腺癌（DFS风险增加2.3倍）。仅4项研究显示保护作用，可能与特定SASP因子（如CXCL14）激活抗肿瘤免疫有关。

【Integrative discussion】
揭示SASP通过三重机制恶化预后：①金属蛋白酶（MMP3/9）介导ECM重塑促进转移；②PGE2抑制CD8⁺
T细胞功能；③外泌体传递衰老信号至邻近细胞。

【Limitations and challenges】
强调当前分子signature的局限性：多数基于bulk RNA-seq无法区分细胞亚群，且缺乏动态监测手段验证衰老进程的时空异质性。

【Clinical opportunities】
提出靶向衰老细胞的精准策略：ABT-263（navitoclax）选择性清除Bcl-2高表达衰老细胞，或联合PD-1抑制剂逆转TME免疫抑制。

这项研究首次证实衰老分子特征可作为跨癌种的预后biomarker，为senotherapies的临床转化奠定理论基础。其创新性在于：①建立衰老评分与免疫治疗响应的定量关系（IPS评分提升1.8倍）；②提出"SASP组分图谱"概念指导个体化干预。未来需开发单细胞多组学技术解析衰老细胞亚群，并探索靶向SASP关键节点（如CCL2-CCR2轴）的联合治疗方案。