血管平滑肌细胞NADPH氧化酶1依赖性脂质积聚的过度拉伸机制及其在动脉粥样硬化中的意义

针对动脉粥样硬化斑块中血管平滑肌细胞（VSMC）来源泡沫细胞形成机制不明的难题，研究人员通过微流控技术模拟血管壁过度拉伸（15%），发现NOX1依赖的氧化应激通过JAK/STAT3通路触发脂质积聚，为靶向干预高应力区域病变提供了新靶点。

　　

在动脉弯曲和分叉处，血流扰动导致的血管壁异常拉伸被认为是动脉粥样硬化的诱因之一。尽管已知斑块中过半泡沫细胞源自血管平滑肌细胞（VSMC），但其转化机制长期未明。尤其令人困惑的是，为何机械应力会促使这些收缩型细胞转变为脂质囤积的泡沫细胞。这一问题的解答，对理解动脉粥样硬化的生物力学机制至关重要。

针对这一空白，中国研究团队通过自主研发的微流控芯片，首次揭示了过度拉伸（15%）通过NADPH氧化酶1（NOX1）依赖性途径驱动VSMC脂质积聚的全新机制。该研究创新性地模拟了血管局部膨出部位的多向非均匀拉伸，发现15%的循环拉伸（0.05Hz）24小时后，VSMC内脂滴堆积显著增加，伴随NOX1和清道夫受体CD36的同步上调。进一步实验证实，抑制NOX1活性（ML-090）、清除活性氧（NAC、过氧化氢酶）或敲低NOX1表达，均可阻断这一过程。更深入的研究显示，拉伸通过激活JAK/STAT3通路促进IL-6和IFN-γ分泌，进而上调NOX1表达，形成机械-化学信号转导的正反馈循环。这些发现发表于《Mechanobiology in Medicine》，为解释血管高应力区病变偏好性提供了直接实验证据。

关键技术包括：微流控动态拉伸系统（模拟15%面积变化率）、NOX1-shRNA慢病毒敲减、STAT3磷酸化抑制剂（Stattic）干预、多种ROS探针（DCFH/DHE/MitoSOX）检测，以及油红O染色定量脂质积累。

研究结果部分：

1. 15%拉伸引发VSMC脂质积聚：微流控模型显示仅15%拉伸（非5%）显著增加油红O阳性脂滴，CD36表达同步升高，但胆固醇外排转运体ABCA1/SR-BI无变化。
2. NOX1的核心作用：拉伸选择性上调NOX1（非NOX2-5），其抑制剂ML-090及抗氧化剂（NAC/过氧化氢酶）可逆转脂质积聚，但超氧化物歧化酶（SOD）无效，提示H₂
   O₂
   是主要效应分子。
3. NOX1敲减的验证：四种shRNA中NOX1-shRNA1/2显著降低拉伸诱导的ROS（DCFH信号降幅＞DHE）和BODIPY标记的氧化脂质。
4. JAK/STAT3通路调控：拉伸促进STAT1/3磷酸化和炎性因子（IL-6/IFN-γ）分泌，STAT3抑制剂Stattic能阻断NOX1表达及后续脂质累积。

结论与意义：
该研究首次建立"机械应力-NOX1-氧化应激-CD36"轴在VSMC泡沫化中的因果关系，突破性地将生物力学刺激与代谢紊乱分子事件衔接。临床层面，为高血压合并动脉粥样硬化患者提供了NOX1靶向治疗的理论基础；技术层面，开发的微流控非均匀拉伸模型，为复杂血流动力学研究提供了新工具。值得注意的是，原代VSMC实验（图S3）显示其NOX1敏感性和脂质积累程度低于细胞系，提示体内微环境可能调节机械敏感性，这为后续研究指明了方向。