应激介导因子与癌症的双面困境：解析非同源末端连接修复通路在肿瘤发生与化疗增效中的矛盾作用

本研究聚焦心理应激激素（如肾上腺素）通过β-肾上腺素受体（β-AR）通路激活错误倾向的非同源末端连接（NHEJ）修复机制，揭示其在慢性应激促进肿瘤发生与急性给药增强顺铂疗效中的双重作用。团队通过体外机制验证、动物模型及临床样本分析，提出β-AR-NHEJ交互网络是解决这一矛盾的关键靶点，为应激相关癌症治疗提供新策略。

　　

研究背景与科学问题
在癌症生物学领域，心理应激与肿瘤发展的关联长期存在一个令人费解的悖论：作为典型应激激素的肾上腺素，既被证实通过慢性激活β-肾上腺素受体（β-AR）通路促进DNA损伤和肿瘤转移，却又在临床中与顺铂联用以提升化疗效果。这种"双刃剑"现象背后的分子机制始终未明。随着DNA损伤修复（DDR）研究的深入，错误倾向的非同源末端连接（Non-Homologous End Joining, NHEJ）通路进入研究者视野——该机制在修复DNA双链断裂（DSBs）时易引入突变，可能成为连接应激与基因组不稳定的关键环节。

研究设计与方法
Yenepoya（被视为大学）的DLM团队提出创新假说：β-AR与NHEJ的交互作用决定了肾上腺素的双重角色。研究采用三阶段验证策略：（1）体外实验通过γH2AX（DNA损伤标志物）和Ku70/80（NHEJ核心蛋白）活性检测，对比慢性/急性肾上腺素暴露对癌细胞NHEJ效率的影响；（2）构建慢性束缚应激小鼠模型，比较NHEJ功能正常与缺陷个体的肿瘤进展差异；（3）临床层面分析患者应激生物标志物（如儿茶酚胺、β₂
-AR表达）与NHEJ活性的相关性。

研究结果
假设框架
慢性应激通过β-AR持续激活诱导轻度DSBs，NHEJ介导的易错修复驱动p53抑制（β-arrestin/CEBPB/TRIM2通路）、ROS累积和EMT转化；而急性肾上腺素协同顺铂产生过量DSBs，超出NHEJ修复阈值导致癌细胞凋亡。

心理应激诱导DNA损伤与癌症进展
应激介质（肾上腺素、去甲肾上腺素等）通过β-AR信号触发DSBs，慢性刺激下NHEJ的持续激活导致修复错误积累，促进基因组不稳定性和化疗耐药。

假设验证
体外实验显示肾上腺素剂量依赖性调节Ku70/80复合体活性；动物模型证实NHEJ缺陷小鼠应激后肿瘤进展减缓；临床数据揭示β₂
-AR高表达患者肿瘤组织NHEJ活性显著升高。

结论与意义
该研究首次系统阐释β-AR-NHEJ轴在应激相关癌症中的枢纽作用：慢性激活导致突变累积和治疗抵抗，急性干预则转化为治疗优势。这一发现不仅解开了肾上腺素"促癌/治癌"悖论，更提出靶向NHEJ-应激交互网络的治疗新思路，如开发β-AR拮抗剂联合NHEJ抑制剂用于高风险人群干预。论文发表于《Medical Hypotheses》为后续转化研究奠定理论基础，尤其对改善心理应激加剧的恶性肿瘤预后具有重要临床价值。