综述：基于GLP-1的药物在肥胖治疗中的作用机制

这篇综述系统阐述了基于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的激动剂（AgGLP-1）及多靶点激动剂（如GIP/GLP-1/GCG三激动剂Retatrutida）通过调控摄食、改善胰岛素抵抗（IR）和脂代谢等机制实现平均24%减重效果的突破性进展，并展望了其在代谢性疾病（如MASLD、MASH）中的治疗潜力。

　　

Resumen
GLP-1类似物通过生物工程改造成为肥胖治疗的核心靶点，其激动剂与多靶点药物（如Tirzepatida³⁹
）可显著降低体重并改善代谢综合征。机制上，GLP-1通过中枢食欲抑制、延缓胃排空及外周代谢调控（如脂肪细胞功能、氧化应激）发挥作用，联合GIP或GCG受体激活可进一步增效。

Receptores de GLP-1
GLP-1 7-36经DPP-4酶快速降解为无活性形式¹
，工程化改造（如酰化修饰）显著延长其半衰期。受体分布于肠道L细胞、胰腺α细胞及中枢神经元，通过cAMP通路调控胰岛素分泌和饱腹信号。

Desarrollo de agonistas
从每日注射的Liraglutida到口服Semaglutida³⁷
（OASIS-1试验减重17.4%），技术突破解决了给药难题。多靶点药物如Survodutida（GLP-1/GCG）通过肝脂代谢干预实现14.9%减重⁴⁹
。

Triagonistas
Retatrutida（GIP/GLP-1/GCG）通过偏向性信号激活⁵⁴
，兼具脂解与产热效应；CagriSema联合Amilina增强下丘脑弓状核饱腹信号⁵⁷
，展现协同减重潜力。

Perspectivas
未来方向包括神经退行性疾病等新适应症探索，以及四重激动剂（如+DACRA）开发⁵⁹
，凸显代谢调控网络的广阔应用前景。