雌激素受体β（ER-β）在去势抵抗性前列腺癌中的肿瘤抑制机制及间接激活策略研究

针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中雄激素受体（AR）突变导致的治疗失效问题，研究人员探索了雌激素受体β（ER-β）和G蛋白偶联雌激素受体（GPER）的肿瘤抑制机制。通过网络分析和通路富集技术，提出间接激活ER-β可抑制AR信号通路并调控PTEN/Akt等关键靶点，为克服CRPC耐药性提供了新策略。该研究发表于《Medical Hypotheses》，为开发非甾体类ER-β选择性激动剂奠定理论基础。

　　

前列腺癌治疗面临的核心难题是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的耐药性。尽管雄激素剥夺疗法（ADT）初期有效，但肿瘤细胞通过AR基因扩增、T877A/W741L等点突变逃逸治疗，甚至将拮抗剂转化为激动剂。更棘手的是，ADT会引发骨质疏松、代谢紊乱等副作用。有趣的是，雌激素受体（ER）家族中，ER-α促进肿瘤进展，而ER-β和GPER却展现出显著的抑癌作用——它们能下调AR表达、阻断上皮-间质转化（EMT），并通过PTEN/FOXO3等通路抑制肿瘤。然而，ER-α与ER-β配体结合域（LBD）仅有58%相似性，设计选择性ER-β激动剂极具挑战性。

为验证间接激活ER-β的可行性，研究人员从DisGeNET数据库筛选出65个前列腺癌相关基因（关联评分≥0.8），利用STRING和Cytoscape进行通路富集分析（PEA）。结果显示，雌激素信号（FDR=1.89×10^?7
）是第三大关键通路，ESR1（ER-α基因）和ESR2（ER-β基因）分别排名第4和第6位靶点。值得注意的是，ER-β通过上调DACH1/2抑制AR转录，同时激活PTEN以抵消PI3K/Akt通路的促癌作用。而GPER激动剂G1可通过Erk1/2-c-jun途径诱导p21表达，使PC3细胞停滞于G2期。

关键技术方法
研究采用生物信息学手段：1）从DisGeNET获取高置信度前列腺癌基因集；2）通过STRING（REACTOME）进行通路富集分析；3）利用Cytoscape构建基因互作网络。实验验证部分引用既往文献中ER-β选择性激动剂（如LY500307、ERB-041）的临床前数据。

研究结果

1. 假设：选择性激活ER-β可通过调控DACH1/2-RORc轴抑制AR信号，同时恢复PTEN表达以阻断PI3K/Akt通路。
2. 评价假设：临床II期试验显示ERB-041安全性良好；植物雌激素染料木黄酮（genistein）通过ER-β依赖机制降低前列腺癌发病率。
3. 网络分析：PEA揭示IL信号（FDR=2.22×10^?9
   ）和膜启动雌激素信号（FDR=6.45×10^?8
   ）是前两大通路，支持ER-β/GPER的调控价值。
4. 潜在障碍：AR突变体（如T877A）可能被雌激素激活，需开发非甾体框架配体以避免交叉反应。

结论与意义
该研究创新性提出：1）间接激活ER-β（如通过抑制BMI-1恢复其表达）比直接激动剂更可行；2）GPER激动剂需结合亚型特异性（如避免PI3K/Akt激活）设计；3）非基因组信号（如GPER-p21轴）与基因组信号（ER-β-PTEN）协同抑癌。这些发现为CRPC提供了超越AR靶向的治疗范式，尤其对PTEN缺失型肿瘤具有转化潜力。未来需开发靶向ER-β Met336/Ile373的特异性配体，并探索其与免疫治疗的联合策略。