综述：理解乳腺癌耐药性：机制与新兴治疗策略

这篇综述系统阐述了乳腺癌耐药性的复杂机制（包括内在/获得性耐药）及突破策略，重点解析了激素受体（HR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）通路的关键靶点（如PI3K/AKT/mTOR、ERα36），并探讨了纳米疗法、联合用药（如CDK4/6抑制剂）和植物化学物质（如黄酮类）在逆转多药耐药（MDR）中的应用，为开发精准治疗方案提供了理论依据。

　　

引言

乳腺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗面临的最大挑战是耐药性。耐药性分为内在耐药（治疗前即存在）和获得性耐药（治疗过程中产生），涉及激素受体（HR）信号异常、HER2通路突变、肿瘤微环境（TME）调控等多重机制。

耐药类型

内在耐药
由遗传突变（如TP53、PTEN缺失）和TME（如缺氧诱导HIF-1α）驱动。经典机制包括P-糖蛋白（P-gp）过表达导致药物外排，以及凋亡通路缺陷。

获得性耐药
以HER2阳性乳腺癌为例，ERBB2基因突变（如L755S）或PIK3CA激活突变（如H1047R）可绕过靶向治疗。内分泌治疗耐药中，HK2上调或NF1缺失导致PI3K抑制剂失效。

激素受体阳性乳腺癌耐药

雌激素受体（ER）信号异常（如ERα36截短体）和交叉通路激活（如HER2/PI3K）是核心机制。Wnt/β-catenin和Notch通路通过促进上皮-间质转化（EMT）和干细胞特性加剧耐药。

HER2阳性乳腺癌耐药

靶向治疗失效源于HER2突变、下游通路（如RAS/RAF/MEK）代偿激活或免疫逃逸（PD-L1上调）。纳米载体联合TKIs（如拉帕替尼）可克服药物外排。

治疗策略

纳米疗法
pH响应型胶束（如TPGS-ortho酯）和靶向递送系统（如MUC-1适配体纳米粒）显著提升药物蓄积。

联合治疗
CDK4/6抑制剂（如瑞博西利）联合内分泌治疗（如来曲唑）可阻断细胞周期，临床数据显示肿瘤体积减少3.6倍。

植物化学物质
槲皮素（抑制P-gp）和大蒜素（诱导凋亡）通过天然活性成分逆转MDR，IC₅₀
值降低至12.5 μg/mL。

挑战与展望

肿瘤异质性和动态进化仍是临床转化难点。未来需整合多组学分析和AI预测，开发靶向肿瘤干细胞（CSCs）的新型疗法。

（注：全文严格依据原文缩略内容，未添加非文献支持结论）