综述：孟德尔随机化与研究

（编辑推荐）本文系统阐述了孟德尔随机化（MR）作为遗传工具变量在因果推断中的优势，通过规避观察性研究的混杂偏倚和反向因果关系，为生物标志物与疾病关联提供更可靠证据。其核心在于满足三大假设：基因变异与暴露关联、无混杂分层、无多效性效应1 ，是替代随机对照试验（RCTs）的重要方法学创新。

　　

Abstract

孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）是一种利用遗传变异克服观察性研究混杂偏倚的分析方法。其有效性依赖于三个核心假设：遗传变异必须与暴露因素相关；变异与结局之间不存在混杂关系；变异不能通过暴露以外的途径影响结局。当这些条件满足时，MR成为因果推断的强大工具。

Introduction

在循证医学中，确定生物标志物或行为是否导致疾病至关重要。虽然随机对照试验（RCTs）是金标准，但在罕见病等场景下难以实施，研究者常依赖观察性数据。然而，此类研究易受混杂因素（如社会经济状态）和反向因果关系（如抑郁症与体重指数的双向影响）干扰，导致因果结论偏差。

MR通过将遗传变异作为工具变量（Instrumental variables, IVs），基于孟德尔遗传定律的随机分配特性，理论上可消除混杂影响。如图1所示，当遗传性状独立于结局时，即使存在混杂因素，通过对比携带/非携带变异个体的结局差异，仍能揭示暴露与结局的真实关联。

Assumptions

1. 关联性假设：遗传变异需与目标暴露显著相关（如FTO基因与肥胖）。
2. 无混杂假设：变异不应与已知/未知混杂因素关联，避免人群分层（Population stratification）干扰。例如，不同族群的遗传背景差异可能导致虚假关联。
3. 排他性假设：变异必须仅通过暴露影响结局，排除多效性效应（Pleiotropy）。若变异同时调节其他通路（如APOE基因既影响血脂又直接作用于阿尔茨海默病），则MR结果无效。

Conclusions

MR通过遗传变异的自然随机化特性，为复杂疾病因果链解析提供了独特视角。然而，其可靠性高度依赖上述假设的严格验证。未来研究需结合多组学数据和敏感性分析（如MR-Egger回归）以识别潜在偏倚，推动MR在精准医学中的应用。

（注：全文严格基于原文框架，未添加非引用内容；专业术语如"多效性（Pleiotropy）"等均按原文格式标注；上标¹
为原文引用位置，实际应用中需补充文献。）