SARS-CoV-2感染小鼠模型中NF-κB1、TNF及VEGF A/B基因表达模式的调控机制与血管并发症研究

本研究针对COVID-19血管并发症的分子机制，通过分析公开数据库中的11组小鼠基因表达数据（GSE51387等），揭示了SARS-CoV-2感染后促炎因子TNF和NF-κB1显著上调（logFC=2.38和0.13），而血管调节因子VEGFA/B显著下调（logFC=-0.48/-0.66）的规律。该发现为理解COVID-19血管功能障碍提供了新靶点，对开发精准治疗策略具有重要价值。

　　

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)大流行暴露出人类对病毒引发的血管并发症认知不足的困境。尽管已知血管内皮生长因子(VEGF)家族和炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF)在感染中起关键作用，但它们在SARS-CoV-2感染中的动态变化规律仍如"黑箱"。尤其令人困惑的是，临床观察发现部分重症患者出现微血管血栓和肺水肿，这些现象是否与VEGF信号通路紊乱相关？为解开这个谜团，一项跨国合作研究通过挖掘基因表达数据库，系统描绘了SARS-CoV-2感染小鼠模型中关键分子的表达图谱。

研究人员从Gene Expression Omnibus(GEO)平台获取11组数据集（包括GSE51387等），运用R 4.3.2软件进行Meta分析。采用随机效应模型整合数据，通过limma包计算log-fold change，并利用漏斗图评估异质性。所有分析仅针对野生型C57BL/6小鼠的SARS-CoV MA15感染模型数据。

3.1 研究特征
分析涵盖11个数据集，涉及SARS-CoV感染不同时间点的基因表达谱。特别关注了TNF、VEGFA、NFKB1和VEGFB四个基因在肺组织中的表达变化。

3.2 TNF基因表达
Meta分析显示TNF显著上调（合并效应值2.38，95%CI 2.16-2.61），异质性检验Q=26.48（p=0.003）。这一结果印证了TNF在炎症风暴中的核心地位，其高表达与病毒引发的过度免疫反应密切相关。

3.3 NF-κB1基因表达
NF-κB1同样呈现显著上调（效应值0.13，95%CI 0.07-0.19），但异质性更高（I²
=89.34%）。该发现揭示了NF-κB信号通路在SARS-CoV-2感染早期被强烈激活的分子特征。

3.4 VEGFA基因表达
与预期相反，VEGFA显著下调（效应值-0.48，95%CI -0.57至-0.39）。研究者推测这可能反映Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤，该细胞是肺组织VEGF的主要来源。

3.5 VEGFB基因表达
VEGFB下调更显著（效应值-0.66，95%CI -0.80至-0.52），其与VEGFR1的特异性结合特性提示血管稳态维持机制可能遭到破坏。

讨论部分深入剖析了这些发现的临床意义。TNF/NF-κB1的上调与VEGF的下降形成"分子剪刀差"，这种独特模式可能是COVID-19血管病变的生物标志物。特别值得注意的是，VEGFA在肺组织的下调与外周血中的升高形成组织特异性差异，提示全身与局部反应的复杂性。研究还指出VEGFR2（又称KDR）的激活可能成为治疗靶点，因其主要介导VEGFA的促血管生成作用。

该研究的创新性在于首次系统揭示SARS-CoV-2感染中VEGF亚型的差异化调控：VEGFA（促血管生成主力）和VEGFB（血管稳态调节者）同步下调，而传统促炎因子则显著上升。这种"双下调"模式为解释COVID-19特有的微循环障碍提供了分子基础。研究者建议未来应探索抗VEGF药物在COVID-19治疗中的潜在价值，同时强调需要开展纵向研究以明确这些生物标志物的时相变化规律。论文发表在《Medicine in Microecology》，为理解病毒-血管相互作用提供了重要理论框架。