肝细胞CB1受体通过Gi/o α/Gs α信号转换调控脂代谢：肥胖相关脂肪肝治疗新靶点

本研究揭示了肝细胞CB1受体（hCB1R）在肥胖状态下通过GPR3/Gs α信号通路促进CD36-AMPK介导的脂质沉积，而在瘦体质中通过Gi/o α增强脂肪酸氧化（FAO）。这一双向调控机制为外周CB1R拮抗剂治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（SLD/MASH）提供了理论依据。

　　

论文解读

背景与科学问题

肝脏脂肪变性（SLD）已成为全球公共卫生挑战，其核心矛盾在于脂质输入与消耗的失衡。既往研究显示，大麻素受体CB1R在肥胖相关代谢紊乱中起关键作用，但肝细胞特异性CB1R（hCB1R）的调控机制存在争议：为何慢性大麻使用者在非肥胖状态下表现出代谢保护效应，而肥胖个体却出现脂质堆积？这一"代谢开关"现象亟待机制阐释。

研究设计与技术方法

研究人员通过构建肝细胞特异性CB1R敲除（hCB1Rko）小鼠模型，结合高脂饮食（HFD）诱导的肥胖模型，采用多组学联用策略：RNA测序分析差异基因表达，纳米字符串技术靶向检测脂代谢通路基因，Western blotting验证CD36-AMPK蛋白表达，体外AML12肝细胞模型验证G蛋白信号转换机制。关键实验包括：外周CB1R拮抗剂（JD5037/MRI-1891）干预、脂肪酸氧化（FAO）速率测定、GPR3拮抗剂（AF64394）功能验证等。

主要研究结果

3.1 hCB1R介导外周CB1R阻断的抗脂肪变性作用
hCB1Rko小鼠实验显示，JD5037仅能在野生型肥胖小鼠中逆转肝脏甘油三酯（TG）积累，而对体重影响无组间差异，证实hCB1R是抗脂肪变性的直接靶点。

3.2 多组学分析揭示hCB1R调控CD36等关键基因
RNA-Seq发现45个肥胖相关差异表达基因（DEGs）受hCB1R调控，其中CD36及其上游调控因子PPARγ在肥胖肝脏中表达显著升高，且可被CB1R拮抗剂逆转。纳米字符串技术进一步验证CD36-AMPK通路的核心地位。

3.3 肥胖肝脏中hCB1R通过CD36/AMPK通路抑制FAO
Western blotting显示HFD喂养使CD36蛋白增加8倍，伴随AMPK磷酸化（pAMPK）降低。JD5037处理可恢复pAMPK水平并提升FAO速率，该效应在hCB1Rko小鼠中消失。脂质组学证实肥胖肝脏中油酸（OA）、棕榈酸等29种脂肪酸异常累积。

3.4 瘦体质中hCB1R激活促脂解效应
急性内源性大麻素（AEA）处理瘦小鼠可降低CD36表达，提升pAMPK和FAO速率，该效应可被JD5037阻断且在hCB1Rko小鼠中缺失，揭示hCB1R在生理状态下的代谢保护作用。

3.5 GPR3介导的G蛋白信号转换机制
AML12细胞实验发现：OA通过GPR3激活G_s
α信号，使CB1R从G_i/o
α偶联转为G_s
α偶联。Western blotting显示肥胖肝脏G_s
α:G_i/o
α比值提升100倍，GPR3拮抗剂AF64394可逆转该现象并改善肝脏脂肪变性。

结论与意义

本研究首次揭示：

1. 双向调控机制：hCB1R在瘦体质中通过G_i/o
   α-CD36-AMPK轴促进FAO，而在肥胖状态下经OA-GPR3-G_s
   α信号转换为促脂质合成表型。
2. 治疗靶点创新：GPR3/G_s
   α通路是代谢转换的"分子开关"，为开发选择性CB1R调节剂提供新方向。
3. 临床矛盾解析：解释了为何慢性大麻使用者（非肥胖）呈现代谢获益，而肥胖个体CB1R激活加重脂肪肝的临床现象。

该研究发表于《Metabolism》，不仅深化了对肝脏能量代谢调控的认识，更为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的精准治疗提供了理论框架。外周限制性CB1R拮抗剂INV-202的临床转化值得期待。