CCR2与TGF-β双通路协同抑制：靶向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新型治疗策略

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）缺乏有效疗法的现状，探索了CCR2抑制剂（RS-102895）与TGF-β I型受体激酶抑制剂（vactosertib）联用的协同效应。通过临床前模型证实，该组合疗法显著改善肝脏脂质堆积、炎症和纤维化，并激活AMPK通路，为MASH治疗提供了多靶点干预新思路。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种与肥胖、胰岛素抵抗密切相关的进展性肝病，可发展为肝硬化和肝癌。尽管全球患者数量激增，但治疗选择极为有限。2024年首个MASH靶向药resmetirom获批仍未能满足临床需求，研究者们亟需探索更有效的多靶点干预策略。

韩国基础科学研究院的研究团队在《Metabolism》发表重要研究，提出同时靶向C-C趋化因子受体2（CCR2）和转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的创新疗法。这两种通路分别调控MASH的关键病理特征：CCR2介导单核细胞募集和炎症反应，而TGF-β驱动肝星状细胞活化导致纤维化。研究人员通过体外细胞模型和三种饮食诱导的MASH动物模型（包括GAN和CDAHFD），系统评估了CCR2抑制剂RS-102895与TGF-β I型受体激酶抑制剂vactosertib联用的效果。

研究采用四大关键技术：1）肝星状细胞LX-2纤维化模型评估α-SMA等标志物；2）AML12肝细胞系分析脂代谢相关基因表达；3）组织学MASh评分系统量化病理改善；4）蛋白质印迹检测AMPK、SMAD2/3等关键通路蛋白。

CCR2i/vactosertib组合治疗有效改善TGF-β诱导的细胞纤维化
在TGF-β刺激的LX-2细胞中，组合治疗显著抑制纤维化标志物α-SMA和胶原I表达，效果优于单药治疗。机制上，该组合协同阻断SMAD2/3磷酸化，提示其对TGF-β信号通路的深度抑制。

组合疗法调控ROCK1/AMPK轴改善脂质代谢
研究发现vactosertib单用会加剧肝细胞脂质堆积，但联用CCR2抑制剂后通过激活AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）显著降低脂肪酸合成酶（FAS）和SREBP-1c表达。特别值得注意的是，该组合特异性抑制ROCK1（Rho关联蛋白激酶1）活性，揭示了调控能量代谢的新机制。

动物模型验证协同治疗效果
在MASH小鼠中，组合治疗使肝脏重量减轻35%，纤维化面积减少62%，效果显著优于resmetirom。血清ALT和炎症因子IL-6水平同步下降，同时恢复肝细胞线粒体功能，缓解内质网应激。

这项研究首次阐明CCR2/TGF-β双通路抑制通过ROCK1/AMPK轴协同改善MASH的分子机制。相较于单靶点药物，该策略同时解决脂代谢紊乱、炎症和纤维化三大核心病理特征，临床转化潜力显著。作者特别指出，组合治疗可避免vactosertib单用导致的脂质积累副作用，为开发下一代MASH疗法提供了重要理论依据。研究建立的ROCK1-AMPK调控网络也为代谢性肝病的机制研究开辟了新视角。