CCL20通过调控OLR1表达促进代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中的肝细胞胆固醇沉积

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中肝细胞胆固醇沉积的分子机制展开探索，发现肝前体细胞（HPCs）/胆管细胞分泌的CCL20通过CCR6-JNK信号通路上调OLR1表达，促进氧化低密度脂蛋白（oxLDL）摄取。该研究揭示了CCL20-CCR6-JNK-OLR1轴在MASH进展中的关键作用，为靶向治疗提供了新策略。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）已成为全球肝衰竭和肝移植的主要诱因，但其具体发病机制尚未完全阐明。目前，仅有一种靶向甲状腺激素受体-β的药物resmetirom获批用于MASH治疗，凸显了探索新治疗靶点的紧迫性。脂质过载和炎症反应是MASH的核心病理特征，而趋化因子在介导肝脏免疫微环境中的作用日益受到关注。既往研究发现CXCL1和CCL2等趋化因子通过招募中性粒细胞或单核细胞加剧疾病进展，但临床干预效果有限，提示其他趋化因子可能参与其中。

中南大学第二湘雅医院的研究团队聚焦于趋化因子CCL20在MASH中的作用。通过分析人类和小鼠的RNA测序数据，结合基因敲除模型，发现CCL20主要由肝前体细胞（HPCs）和胆管细胞在转录因子RELB和SOX9调控下分泌，并通过结合CCR6受体激活肝细胞内的JNK信号通路，进而上调氧化低密度脂蛋白受体1（OLR1）的表达，最终促进oxLDL摄取和胆固醇沉积。这一发现揭示了HPCs/胆管细胞与肝细胞间的新型通讯机制，为MASH治疗提供了潜在靶点。

关键技术方法
研究采用RNA测序分析人类和小鼠MASH肝脏组织中CCL20的表达特征；构建肝特异性CCL20敲低和HPCs/胆管细胞特异性CCL20敲除（CCL20^F/+
SOX9^CreER
）小鼠模型；通过免疫组化、荧光报告基因和染色质免疫沉淀（ChIP）验证转录调控机制；利用功能获得/缺失实验结合JNK抑制剂SP600125阐明信号通路。人类样本来自医院活检的MASH患者和健康对照。

研究结果
CCL20在MASH进展中上调
RNA测序显示CCL20 mRNA在MASH患者肝脏中显著升高，且与纤维化分期正相关。小鼠模型中，高脂饮食诱导的MASH肝脏CCL20蛋白水平增加2.3倍，血清浓度升高1.8倍。

CCL20的细胞来源与调控机制
单细胞RNA测序定位CCL20主要来源于HPCs和胆管细胞。RELB和SOX9通过结合CCL20启动子区-1,024 bp至-782 bp位点激活其转录，SOX9缺失使CCL20表达降低67%。

CCL20促进胆固醇沉积的分子机制
CCL20通过CCR6激活MKK4-JNK-JUN通路，诱导OLR1表达增加3.5倍。OLR1敲除使肝细胞oxLDL摄取减少58%，而JNK抑制剂SP600125可逆转该效应。

讨论与意义
该研究首次阐明CCL20-CCR6-JNK-OLR1轴在MASH胆固醇代谢紊乱中的核心作用，突破性地揭示了HPCs/胆管细胞通过旁分泌CCL20调控肝细胞功能的跨细胞通讯模式。临床样本中CCL20与疾病严重度的强相关性提示其可作为生物标志物。研究为开发CCL20中和抗体或CCR6拮抗剂提供了理论依据，同时提示联合靶向脂质代谢与炎症通路可能是未来治疗方向。刘珊珊团队的多组学分析结合精准基因编辑策略，为代谢性肝病的机制研究树立了新范式。