靶向SAMD1通过增强铁死亡敏感性和免疫应答提升抗PD-1联合乐伐替尼在肝细胞癌中的疗效

本研究针对肝细胞癌（HCC）患者对现有抗PD-1联合乐伐替尼疗法响应率不足的问题，揭示了靶向SAMD1通过调控NUAK2/Hippo通路抑制PFKP Ser386磷酸化，促进糖代谢从糖酵解转向氧化磷酸化（OXPHOS），从而增强铁死亡敏感性和减少Treg细胞浸润的机制。山东大学团队利用ATP/酸响应性纳米颗粒（ZSH NPs）递送siRNA，证实SAMD1抑制可显著提升联合疗法的抗肿瘤效果，为HCC治疗提供了新策略。

　　

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，多数患者确诊时已处于晚期，失去手术机会。尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法尤其是抗PD-1联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼将HCC患者响应率从17%提升至45%，但总体预后仍不理想。肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制和代谢重编程是制约疗效的关键因素，亟需阐明其分子机制以开发增效策略。

山东大学的研究团队在《Metabolism》发表论文，首次揭示靶向 sterile alpha motif domain-containing protein 1（SAMD1）可通过双重调控代谢和免疫微环境增强联合疗法效果。研究采用TCGA数据库分析、组织微阵列（TMAs）验证临床相关性，通过构建ATP/酸响应性纳米颗粒ZIF-90@siRNA@HA（ZSH NPs）实现靶向递送，结合转录组测序（RNA-seq）、染色质免疫共沉淀（ChIP）和代谢流分析等技术，系统解析了SAMD1的作用机制。

靶向SAMD1抑制HCC恶性表型
TCGA数据和单细胞测序显示SAMD1在HCC中高表达且与不良预后相关。体外实验证实，敲低SAMD1显著抑制HCC细胞增殖、迁移并诱导铁死亡；体内实验证明ZSH NPs递送siSAMD1可协同增强抗PD-1+乐伐替尼的抑瘤效果。

代谢重编程与铁死亡敏感性增强
机制研究发现，SAMD1缺失通过Hippo通路下调NUAK2表达，减少磷酸果糖激酶（PFKP）Ser386磷酸化，促进其泛素化降解，迫使肿瘤细胞从糖酵解转向氧化磷酸化（OXPHOS），导致活性氧（ROS）累积和铁死亡敏感性升高。

免疫微环境重塑
SAMD1抑制通过调控ITIH5启动子区H3K4me3去甲基化上调其表达，进而抑制CCL28分泌，减少Treg细胞募集，同时增加CD8⁺
T细胞浸润和干扰素-γ（IFN-γ）产生，逆转免疫抑制微环境。

该研究创新性提出SAMD1是连接代谢调控与免疫应答的关键节点，其靶向干预可同步解决ICB疗法的代谢障碍和免疫抵抗问题。临床转化方面，ZSH NPs的酸/ATP响应特性实现了肿瘤特异性递送，为精准治疗提供技术支撑。研究不仅为HCC联合治疗提供新靶点，也为其他实体瘤的免疫-代谢协同调控策略提供了范式参考。