长链脂肪酸调控新生儿心肌细胞代谢成熟的机制及其在心脏再生医学中的潜在应用

【编辑推荐】为解决hiPSC-CMs（人诱导多能干细胞来源心肌细胞）体外培养中存在的成熟度不足问题，研究人员系统综述了长链脂肪酸（LCFAs）通过线粒体β-氧化和代谢重编程促进心肌细胞成熟的作用机制。研究表明，LCFAs联合电机械刺激可协同提升心肌细胞收缩力与电稳定性，为心脏疾病模型构建和再生疗法提供了新策略。

　　

论文解读
心脏作为人体永不停止的泵血器官，其功能核心——心肌细胞的成熟度直接决定心脏的工作效率。然而，当前实验室培养的心肌细胞，无论是源自人类诱导多能干细胞（hiPSC-CMs）还是新生大鼠心室肌细胞（NRVMs），普遍存在"幼稚化"现象：它们依赖糖酵解供能、钙处理能力弱、肌节排列紊乱，难以模拟成人心肌细胞的强韧收缩和电信号传导特性。这种成熟度缺陷严重限制了其在药物筛选和心脏修复治疗中的应用。

针对这一瓶颈，韩国国家研究基金会支持的研究团队在《Methods》发表综述，系统解析了长链脂肪酸（LCFAs）如何通过代谢和结构双重调控推动心肌细胞成熟。研究整合了35年来（1990-2024）的文献数据，特别关注了棕榈酸（C16:0）和油酸（C18:1）等LCFAs的作用机制。

关键技术方法
研究采用文献计量学分析梳理心肌细胞成熟研究趋势，重点比较了NRVMs和hiPSC-CMs两种模型。通过代谢组学分析揭示LCFAs诱导的糖酵解向氧化磷酸化（OXPHOS）转换，结合免疫荧光染色评估肌节α-actinin排列和线粒体膜电位变化。部分实验涉及机械拉伸装置（10%应变）和电刺激（2Hz）的协同处理。

研究结果
1. 脂肪酸在心肌细胞中的功能
LCFAs（13-22碳）通过线粒体β-氧化生成ATP效率是葡萄糖的6倍，同时作为磷脂双分子层组分稳定细胞膜。其中ω-3系脂肪酸通过激活PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）上调脂肪酸转运蛋白CD36表达。

2. LCFAs单独作用效应
50μM棕榈酸处理7天使hiPSC-CMs的肌节长度从1.6μm增至2.2μm，线粒体体积占比提升3倍。但过量（>100μM）会导致脂毒性，引发ROS（活性氧）累积。

3. 组合干预的协同效应
LCFAs联合1Hz电刺激可使NRVMs的收缩力提升80%，间隙连接蛋白CX43表达量增加2倍。添加胰岛素样生长因子-1（IGF-1）后，细胞周期退出率从40%升至75%。

结论与展望
该研究证实LCFAs通过三重机制促进成熟：①激活PPARα/γ-PGC1α通路增强线粒体生物合成；②上调RYR2（兰尼碱受体2）改善钙瞬变幅度；③促进肌动蛋白纤维定向排列。未来需建立LCFAs组合数据库，并开发微流控芯片模拟心脏微环境。这项成果为构建临床级心肌细胞疗法提供了代谢调控新靶点，尤其对心肌梗死后的再生修复具有转化价值。