APOA1/APOA2基因罕见变异rs373056577与rs121912717在孟加拉人群中的2型糖尿病风险及血脂异常关联研究

本研究针对孟加拉人群2型糖尿病(T2D)的遗传风险因素，聚焦APOA1基因错义变异rs121912717和APOA2基因截短变异rs373056577，通过病例对照设计发现：rs373056577的A等位基因在共显性、显性和超显性模型中均显著增加T2D风险(OR=2.64,p=0.008)，且与高甘油三酯血症相关；rs121912717的CT基因型携带者甘油三酯水平显著升高(322.2 vs 202.8 mg/dL,p=0.003)。研究首次揭示了这两个罕见变异在东南亚人群中的代谢调控作用，为T2D的精准防控提供了新靶点。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生危机，国际糖尿病联盟预测到2045年全球糖尿病患者将达7.83亿，其中75%集中在低收入国家。作为典型的复杂多基因疾病，2型糖尿病(T2D)的遗传机制存在显著人群异质性，而针对南亚人群特别是孟加拉国的相关研究仍存在空白。更值得注意的是，当前大多数研究聚焦常见遗传变异，对罕见变异如无义突变在T2D中的作用认识不足。与此同时，载脂蛋白A1(APOA1)和A2(APOA2)作为高密度脂蛋白(HDL)的主要成分，其基因多态性已被发现与脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗相关，但APOA1基因rs121912717和APOA2基因rs373056577这两个罕见变异在T2D中的作用从未在孟加拉人群中被探索。

为填补这一研究空白，来自达卡大学的研究团队在《Metabolism Open》发表了开创性研究。研究人员采用病例对照设计，从BIRDEM糖尿病专科医院招募156例T2D患者和144例健康对照，通过TaqMan探针实时定量PCR进行基因分型，运用多因素Logistic回归分析不同遗传模型下的风险关联，并检测了血脂谱等生化指标。

3.1 研究对象的基线特征
数据显示T2D组年龄(51.38±10.41岁)和BMI(26.26±2.62 kg/m²
)显著高于对照组。性别分层分析发现，女性T2D患者的BMI差异更显著(27.49 vs 23.68 kg/m²
,p<0.01)，提示性别特异性代谢特征。

3.2 SNP频率分布与疾病风险
rs373056577的A等位基因在未调整模型中显示：

• 共显性模型GA基因型OR=2.64(1.32-5.59)
• 显性模型OR=2.31(1.24-4.49)
• 超显性模型OR=2.62(1.31-5.53)
  调整年龄、性别和BMI后，显性模型仍保持显著(OR=3.20,p=0.04)。

3.3 性别分层分析
男性中rs373056577的A等位基因在粗分析中显示风险关联，但调整后消失；而女性中调整后A等位基因风险显著升高(OR=7.04,p=0.03)，提示性别特异性基因-环境交互作用。

3.4 血脂谱关联
rs121912717的CT基因型携带者甘油三酯水平达322.21 mg/dL，显著高于CC基因型(202.83 mg/dL,p=0.003)，与韩国人群报道的hypertriglyceridemia关联一致。

这项研究首次系统评估了APOA1/APOA2罕见变异在孟加拉人群T2D中的作用。rs373056577作为新发现的T2D风险变异，其效应受性别和代谢参数调节；而rs121912717与高甘油三酯血症的强关联提示APOA1在脂质代谢中的特殊作用。研究创新性地揭示了：1) 罕见变异对复杂疾病的累积效应符合"常见病-罕见变异"假说；2) 南亚人群特有的遗传背景可能放大某些变异的致病效应；3) 载脂蛋白基因多态性可能通过影响HDL功能参与胰岛素抵抗。这些发现为开发人群特异性的T2D预警标志物和精准干预策略提供了重要理论依据，后续需要扩大样本量并结合蛋白质组学验证其分子机制。