TBC1D15通过PLIN5介导的线粒体-脂滴互作在雌性小鼠中抵御酒精性肝损伤的作用机制

本研究针对酒精性肝病（ALD）中线粒体功能障碍和脂滴（LD）积累的病理机制，揭示了TBC1D15通过招募PLIN5促进线粒体-脂滴接触（MCSs），增强脂肪酸β-氧化（FAO）的关键保护作用。研究人员通过构建肝细胞特异性TBC1D15过表达小鼠模型，结合临床样本分析，发现TBC1D15可缓解酒精诱导的肝损伤、纤维化和细胞凋亡，其机制涉及PKA介导的PLIN5核转位及PPARα-PGC1α通路激活。该研究为ALD治疗提供了新靶点，发表于《Metabolism》。

　　

酒精性肝病（ALD）是全球范围内因慢性酒精滥用导致的重大健康问题，其病理进程从脂肪变性逐步发展为肝炎、肝硬化和肝癌。尽管已知线粒体功能障碍和脂质代谢紊乱是ALD的核心特征，但调控这些过程的分子机制仍不明确。尤其值得注意的是，线粒体与脂滴（LD）的动态接触（MCSs）在脂质代谢中起关键作用，而酒精如何影响这一过程尚待探索。

中山大学附属第三医院等机构的研究团队在《Metabolism》发表的研究，首次揭示了TBC1D15（一种Rab7 GTP酶激活蛋白）通过PLIN5介导的线粒体-脂滴互作抵御ALD的分子机制。研究发现，酒精暴露会导致肝细胞中TBC1D15表达显著下降，而人工过表达TBC1D15可显著改善小鼠的肝损伤、减少脂滴堆积并增强线粒体功能。这一保护作用依赖于TBC1D15与PLIN5的相互作用，后者通过PKA信号通路激活PPARα-PGC1α轴，从而促进脂肪酸β-氧化（FAO）。

研究团队采用多种技术手段，包括肝细胞特异性基因编辑小鼠模型（TBC1D15^flox/flox
）、Lieber-DeCarli酒精饲料诱导的ALD模型、免疫荧光共定位分析线粒体-LD接触、以及PPARα通路相关蛋白的免疫印迹检测。临床样本分析则基于6例ALD患者的肝组织与健康对照的对比。

研究结果

1. TBC1D15在ALD中表达下调：免疫组化显示，人类ALD肝组织和乙醇处理的原代肝细胞中TBC1D15蛋白水平显著降低。
2. TBC1D15过表达缓解肝损伤：肝细胞特异性过表达TBC1D15的小鼠在酒精暴露后体重损失减少，存活率提高，肝纤维化和凋亡标志物（如Caspase-3）水平下降。
3. 线粒体功能与脂代谢改善：TBC1D15通过增强线粒体-LD接触，提升脂肪酸β-氧化能力，表现为CPT1α和PGC1α表达上调。
4. PLIN5的核转位机制：酒精诱导TBC1D15转位至线粒体膜，其10-180氨基酸域招募PLIN5，促进PKA依赖性PLIN5核转位，进而激活PPARα信号通路。

结论与意义
该研究阐明了TBC1D15-PLIN5轴在ALD中的核心保护作用：TBC1D15通过物理连接线粒体与脂滴，协调脂质分解与能量代谢，从而抵消酒精的毒性效应。这一发现不仅揭示了ALD的新机制，还为开发靶向线粒体-LD互作的疗法提供了理论依据。例如，通过药物激活TBC1D15或模拟PLIN5功能，可能成为治疗ALD的潜在策略。此外，研究首次将Rab GAP蛋白的功能拓展至脂代谢调控领域，为代谢性疾病研究开辟了新方向。