靶向RBP4-STRA6视黄醇信号通路：抑制去势抵抗性前列腺癌基底细胞可塑性的新策略

本研究针对前列腺癌(PCa)去势治疗(ADT)后基底细胞谱系可塑性导致的治疗抵抗问题，揭示了RBP4-STRA6轴介导的视黄醇(Rol)代谢通过PPARγ信号通路维持能量稳态、促进基底-管腔分化的新机制，为临床干预和膳食策略提供理论依据。

　　

前列腺作为雄激素依赖器官，其发育和肿瘤发生与雄激素信号密切相关。尽管雄激素靶向治疗是前列腺癌(PCa)管理的核心手段，但长期激素治疗导致的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)仍是临床难题。这种现象与前列腺上皮细胞的谱系可塑性密切相关，尤其是具有干细胞特性的基底细胞在低雄激素环境下展现出的分化潜能。令人困惑的是，随着男性年龄增长，血清睾酮水平下降的同时前列腺体积却持续增大，暗示存在不依赖雄激素的替代生长机制。

上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究团队在《Metabolism》发表的研究，通过多组学分析和多种模型，揭示了视黄醇(Rol)代谢在维持去势状态下前列腺发育中的关键作用。研究采用患者来源样本(6例对照和7例ADT治疗组)、单细胞RNA测序(人前列腺移行区和外周区样本)、空间转录组(非那雄胺治疗患者)和小鼠去势模型，结合LC-MS代谢组学、ChIP-qPCR和类器官培养等技术。

研究结果显示：1) 激素治疗后前列腺基底细胞中视黄醇代谢通路显著激活，伴随脂肪酸浓度升高(p=0.035)；2) STRA6作为细胞表面视黄醇受体，在ADT治疗中表达上调，其转录受雄激素受体(AR)负调控；3) 基底细胞簇5(BC5)具有高视黄醇代谢和PPARγ通路活性，促进去势条件下的基底-管腔分化；4) 视黄醇通过PPARγ-FABP4轴增强脂肪酸摄取，维持低雄激素状态下的能量稳态；5) 脂肪细胞分泌的RBP4在ADT中表达增加，通过STRA6将视黄醇转运至前列腺细胞；6) 维生素A缺乏饮食可抑制CRPC生长。

在机制层面，研究证实AR通过结合STRA6和RBP4的启动子区域抑制其转录。去势导致AR信号减弱，解除对STRA6/RBP4的抑制，促进视黄醇从脂肪细胞向前列腺转运。进入细胞的视黄醇激活PPARγ通路，上调FABP4等脂肪酸代谢基因，最终驱动基底细胞分化和前列腺生长。这一发现解释了老年男性在低睾酮水平下仍出现前列腺增生的代谢补偿机制。

该研究的重要意义在于：首次阐明RBP4-STRA6-Rol-PPARγ轴在前列腺基底细胞可塑性中的核心作用，为CRPC治疗提供新靶点。临床转化方面，提示靶向STRA6或限制维生素A摄入可能增强ADT疗效。研究还建立了脂肪-前列腺代谢串扰的理论框架，为理解肥胖与PCa进展的关系提供新视角。技术层面，整合单细胞测序、空间转录组和代谢组学的多组学策略，为肿瘤代谢研究提供方法论范例。

讨论部分强调，不同于传统认为的AR信号主导模式，该研究揭示的代谢补偿机制为前列腺疾病治疗开辟了新思路。特别是发现BC5这一具有独特代谢特征的基底细胞亚群，为理解肿瘤异质性提供细胞基础。值得注意的是，PPARγ作为代谢调控核心，其与AR信号的拮抗关系可能成为克服治疗抵抗的突破口。未来研究需开发特异性STRA6抑制剂，并在转基因模型中验证这些发现。