四氢哒嗪类外周限制性CB1R/iNOS双靶点抑制剂的开发及其在代谢综合征治疗中的潜力

为解决中枢性CB1R拮抗剂引发的神经精神副作用问题，研究人员基于四氢哒嗪核心设计了一类新型外周限制性CB1R/iNOS双靶点抑制剂PB19AE2和PB95E2。通过理性设计和结构建模，证实其口服生物利用度高、脑渗透性低，并在高脂饮食小鼠模型中显著改善代谢参数，为代谢综合征治疗提供了新策略。

　　

代谢综合征（MetS）已成为全球公共卫生挑战，其核心特征包括肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常。过去的研究表明，大麻素1型受体（CB1R）在中枢神经系统（CNS）和外周组织中对代谢调控具有双重作用。尽管首个CB1R拮抗剂利莫那班（rimonabant）在减重和改善代谢指标方面表现出色，但因引发抑郁和焦虑等中枢副作用而被撤市。这一困境促使科学家将目光转向外周限制性CB1R拮抗剂——这类药物能规避血脑屏障（BBB）渗透，从而避免神经精神不良反应。

美国国立酒精滥用与酒精中毒研究所（NIAAA）的Pinaki Bhattacharjee团队在《Metabolism》发表的研究中，创新性地将四氢哒嗪骨架与假定的脒基团结合，设计出兼具CB1R拮抗和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）抑制活性的双靶点化合物PB19AE2和PB95E2。研究通过[³⁵
S]-GTPγS功能实验验证受体拮抗效力，并利用高脂饮食小鼠模型评估代谢改善效果。

关键实验技术

1. 基于结构的分子设计结合ClogP（脂水分配系数）和tPSA（极性表面积）计算优化BBB渗透性
2. 手性拆分获得高活性对映体（PB19AE2/PB95E2）
3. 胃肠动力实验验证外周CB1R靶点 engagement
4. 质谱和¹
   H/¹³
   C NMR表征化合物结构
5. 口服糖耐量试验（OGTT）和胰岛素敏感性检测

研究结果
Chemistry
通过四氢哒嗪核心引入芳基和脒基团，合成路线获得克级产物，经手性分离得到>99% ee（对映体过量）的活性异构体。

Pharmacological characterization
PB19AE2/PB95E2在CB1R结合实验中IC₅₀
达nM级，[³⁵
S]-GTPγS实验证实为完全拮抗剂。组织分布显示脑/血浆比<0.03，符合外周限制特性。

In vivo efficacy
28天干预使高脂饮食小鼠体重降低12%，肝脏TG（甘油三酯）下降40%，同时改善胰岛素敏感性（HOMA-IR指数降低35%），且未观察到焦虑样行为。

结论与意义
该研究首次证实四氢哒嗪骨架可同时承载CB1R拮抗和iNOS抑制功能。PB19AE2/PB95E2通过双重机制缓解代谢紊乱：① 外周CB1R阻断减少肝脏脂质合成；② iNOS抑制减轻肥胖相关炎症。相比单靶点药物zevaquenabant，双靶点策略显示出协同效应。尽管iNOS在体贡献需进一步验证，但该工作为开发新一代MetS治疗药物提供了关键先导化合物，尤其对合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患者具有潜在临床价值。